衰老与BRCA突变间质细胞驱动上皮细胞转化

高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）起始阶段的关键步骤尚不明确，这为该致命疾病的预防和早期检测带来了重大障碍。现有模型认为，输卵管上皮（FTE）细胞会转化为浆液性输卵管上皮内癌（STIC）前体病变，并进一步发展为HGSOC。本研究发现，在STIC病变形成之前，已存在一种表观遗传学改变的间充质干细胞微环境，称为高风险间充质基质/干细胞（hrMSC）。hrMSCs在STIC间质中富集，并促进形成超越STIC病变边界的间质“场效应”。hrMSCs不仅促进FTE细胞的DNA损伤，还增强其存活能力。hrMSCs诱导FTE发生恶性转化，在体内形成转移性癌症，表明hrMSCs促进癌症的起始。hrMSCs在BRCA1/2突变携带者中显著富集，并随年龄增长而增加。综合来看，这些发现表明hrMSCs能够引发卵巢癌起始，对卵巢癌的检测和预防具有重要意义。**意义**：本研究揭示了输卵管间质细胞在HGSOC起始中的关键作用，对理解HGSOC形成的病理生理学以及开发该疾病亟需的预防和早期检测策略具有重要意义。此外，间质介导的上皮转化机制的发现对理解泛癌症起始具有广泛意义。相关评论见Recouvreux和Orsulic的文章，第1093页。