不可逆FGFR抑制剂KIN-3248克服FGFR2激酶结构域突变

目的：FGFR2和FGFR3在许多癌症类型中通过染色体融合或胞外结构域突变表现出致癌激活。FGFR2和FGFR3的改变分别在肝内胆管癌（ICC）和膀胱癌中最常见，多种选择性可逆和共价泛FGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已在这些情况下获批。然而，耐药性（通常由于FGFR2/3激酶结构域中获得性继发突变）限制了疗效。耐药性通常是多克隆的，涉及一系列不同的突变，其中最常影响分子制动和看门残基（FGFR2中的N550和V565）。实验设计：本文在体外和体内表征了下一代共价FGFR抑制剂KIN-3248在携带一系列继发激酶结构域突变的FGFR2融合阳性ICC临床前模型中的活性。我们还测试了膀胱癌模型中选择性FGFR3等位基因。结果：KIN-3248对FGFR1-3表现出强效选择性，并保留对各种FGFR2激酶结构域突变的活性，此外对FGFR3 V555M和N540K突变有效。值得注意的是，KIN-3248的活性扩展到FGFR2 V565F看门突变，该突变对目前批准的FGFR抑制剂引起深度耐药。与EGFR或MEK抑制剂联合治疗在体内增强KIN-3248疗效，包括在携带FGFR2激酶结构域突变的模型中。结论：因此，KIN-3248是一种新型FGFR1-4抑制剂，其对FGFR激酶结构域突变的独特活性谱突显了其在治疗ICC和其他FGFR驱动癌症方面的潜力。