Dinaciclib抑制CDK9是上皮样血管内皮瘤的治疗弱点

目的：目前对于由TAZ-CAMTA1（TC）融合基因驱动的侵袭性上皮样血管内皮瘤（EHE）患者，缺乏有效的治疗选择。在此，我们旨在利用药理学工具理解TC的调控，并识别可能用于EHE治疗的弱点。设计：TC是一种转录共调节因子；我们假设能够降低TC核内水平的化合物，无论是通过将TC转位至胞质，还是通过降解，都能使TC的致癌性降低。在EHE肿瘤细胞系中通过免疫荧光监测TC定位。使用两个靶点选择性文库来鉴定能降低TC核内定位的小分子。还评估了初筛命中化合物影响细胞活力、凋亡和肿瘤发生的能力。结果：基础状态下TC在核内保持“不动”；给予细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（CDKi），如CGP60474和dinaciclib，可使TC变得“可移动”。“可移动”的TC在核与胞质之间穿梭；然而，它最终通过蛋白酶体被降解。这显著抑制了TC调控的转录本水平和细胞活力，促进了凋亡，并减少了EHE同种移植模型中的转移灶面积。我们特别确定了CDK9（一种转录CDK）的抑制会破坏TC的稳定性。结论：CDK抑制剂dinaciclib在EHE模型的体内和体外均表现出抗肿瘤特性。Dinaciclib已在临床试验中经过严格测试，并显示出可接受的毒性特征。因此，重新利用dinaciclib治疗EHE存在潜在的治疗窗口。