HER-Vaxx（一种B细胞肽疫苗）联合铂类化疗治疗HER2过表达晚期胃癌患者的II期试验（HERIZON）

目的：开展了一项多中心、随机、开放标签的II期研究（HERIZON；NCT02795988），旨在评估HER-Vaxx（IMU-131）的临床和免疫学疗效。HER-Vaxx是一种靶向HER2的B细胞肽疫苗，HER2在6%至30%的胃食管腺癌（GEA）中过表达。患者与方法：GEA患者（n=36）接受标准治疗化疗（n=17）或HER-Vaxx联合化疗（n=19），使用疫苗的推荐II期剂量。研究评估了总生存期（OS；主要终点）、安全性、无进展生存期（PFS）、临床缓解（次要终点）以及疫苗诱导的血清HER2特异性抗体水平及其与肿瘤缓解率的相关性（探索性终点）。结果：与单独化疗组患者的中位OS 8.31个月（80% CI，6.01–9.59）相比，HER-Vaxx联合化疗组患者获得了40%的OS获益[HR，0.60；中位OS，13.9个月；80%置信区间（CI），7.52–14.32]。疫苗接种组获得了20%的PFS差异（HR，0.80；80% CI，0.47，1.38）。未观察到由HER-Vaxx引起的额外毒性。疫苗诱导了高水平的HER2特异性总IgG和IgG1抗体（与对照组相比P<0.001），这些抗体与肿瘤缩小显著相关（IgG，P=0.001；IgG1，P=0.016），具有显著抑制细胞内HER2信号通路磷酸化的能力，介导抗体依赖性细胞毒性，并减少免疫抑制性FOXP3+调节性T细胞。结论：HER-Vaxx联合标准化疗表现出良好的安全性并改善了OS。此外，与标准化疗相比，疫苗诱导的免疫反应与肿瘤缩小显著相关。基于进一步等效治疗效果的证据，所提出的疫苗接种方法可能在曲妥珠单抗不可用或出现毒性时替代其治疗。转化相关性：我们构建了一种疫苗复合物HER-Vaxx（IMU-131），包含三个B细胞肽，包括曲妥珠单抗（赫赛汀）的结合表位。在多项临床前评估中，HER-Vaxx疫苗接种诱导了强烈的多克隆HER2特异性体液和细胞反应以及抗肿瘤效果。在之前的剂量递增Ib期试验中，最佳疫苗剂量与胃癌/胃食管交界处腺癌患者的无进展生存期和肿瘤消退相关。在本开放标签II期研究中，基于推荐的II期剂量（50 µg），胃/胃食管交界处腺癌患者被随机分配至单独标准化疗或HER-Vaxx联合化疗组。与单独化疗相比，HER-Vaxx疫苗接种与40%的总生存获益（主要终点）相关，且未观察到额外的疫苗相关毒性。此外，HER-Vaxx诱导了HER2特异性抗体，介导抗体依赖性细胞毒性，抑制细胞内HER2磷酸化，并与肿瘤缩小相关。这些结果为首创的HER2 B细胞肽免疫治疗提供了概念验证。