抑制EIF4A阻断NRF2合成以预防骨肉瘤转移的药理学研究

目的：转移性骨肉瘤（OS）的有效治疗仍是亟待满足的关键需求。靶向转移性OS中的mRNA翻译提供了一种有前景的选择，因为选择性翻译在严苛的微环境条件下驱动细胞保护蛋白的合成，从而促进转移能力。实验设计：我们评估了OS中真核翻译因子的表达水平，发现真核起始因子4A1（EIF4A1）高表达。使用一组转移性OS细胞系和患者来源异种移植（PDX）模型，评估了EIF4A1抑制剂在模拟肺微环境严苛条件的氧化应激下阻断增殖和降低存活的能力。还使用离体肺转移实验和体内转移模型评估了抑制剂的抗转移活性。通过蛋白质组学分析确定EIF4A1抑制影响哪些细胞保护蛋白或通路。结果：基于rocaglate的EIF4A1抑制剂CR-1-31B对所有测试的转移性OS模型均表现出纳摩尔级细胞毒性。当OS细胞与化学氧化应激诱导剂叔丁基氢醌共处理时，CR-1-31B加剧了氧化应激和细胞凋亡。在肺转移实验模型以及实验性和自发性OS肺转移模型中，CR-1-31B有效抑制了OS生长。蛋白质组学分析显示，叔丁基氢醌介导的NRF2抗氧化因子上调被CR-1-31B共处理阻断。NRF2的基因失活模拟了CR-1-31B的抗转移活性。最后，临床级EIF4A1 I/II期抑制剂zotatifin同样阻断了NRF2合成和OS转移表型。结论：总体而言，我们的数据表明，通过抑制NRF2抗氧化反应，药理学靶向EIF4A1能高效阻断OS转移。