FAK以p53依赖性方式驱动HPV阴性头颈癌的治疗耐药性

目的：放射和铂类化疗构成人乳头瘤病毒（HPV）阴性头颈鳞状细胞癌（HNSCC）治疗的支柱。我们已将局部黏着斑激酶（FAK/PTK2）表达与这些患者的放射抵抗和较差结局相关联。然而，FAK在驱动放射抵抗中的作用及其对这些患者化疗耐药性的影响仍不清楚。实验设计：我们使用可靶向文库进行了体内shRNA筛选，以鉴定放射和化疗的新型治疗增敏剂。结果：我们确定FAK是放射增敏和化疗增敏的优秀靶点。由于TP53在超过80%的HPV阴性HNSCC中发生突变，我们假设突变型TP53可能促进FAK介导的治疗耐药性。FAK抑制剂增加了对放射的敏感性，增加了DNA损伤，并抑制了突变型而非野生型TP53 HPV阴性HNSCC细胞系中的同源重组和非同源末端连接修复。突变型TP53顺铂耐药细胞系与野生型相比，FAK磷酸化增加，FAK抑制部分逆转了顺铂耐药性。为验证这些发现，我们利用一个HNSCC队列显示，在突变型TP53而非野生型TP53的HPV阴性HNSCC肿瘤中，FAK拷贝数和基因表达与较差的无病生存期相关。结论：FAK可能代表一个与已知耐药基因组标志物相关的可靶向治疗增敏剂。转化相关性：患有人乳头瘤病毒（HPV）阴性头颈鳞状细胞癌（HNSCC）的患者继续面临较差的临床结局，且没有生物标志物来帮助指导治疗决策。我们确定FAK是TP53突变HNSCC细胞系中放射增敏和化疗增敏的优秀靶点，FAK抑制剂增加了对放射和化疗的敏感性。在一个HNSCC患者队列中，FAK拷贝数和基因表达与突变型TP53而非野生型TP53的HPV阴性HNSCC肿瘤中较差的无病生存期相关。FAK可能代表一个与已知耐药基因组标志物相关的可靶向治疗增敏剂。