NTX-301（一种新型DNA低甲基化药物）在卵巢癌中的临床前评估

背景：DNA甲基化导致肿瘤抑制基因和分化相关基因沉默，与化疗耐药相关。既往研究表明，低甲基化药物（HMA）可使卵巢癌（OC）对化疗重新敏感。NTX-301是一种高效、口服生物利用度高的HMA，正处于早期临床开发阶段。方法：通过细胞活力、干性和铁死亡实验、RNA测序、脂质组学分析和受激拉曼光谱等，研究了NTX-301在卵巢癌模型中的抗肿瘤作用。结果：卵巢癌细胞（SKOV3，IC50=5.08nM；OVCAR5 IC50=3.66nM）对NTX-301高度敏感，而输卵管上皮细胞敏感性较低。NTX-301下调DNA甲基转移酶（DNMTs）1-3的表达，并诱导转录组重编程，产生15,000个差异表达基因（DEGs，p<0.05）。其中，基因本体论富集分析确定了脂肪酸生物合成的调控以及与醛脱氢酶（ALDH）和氧化还原酶相关的分子功能，这些是癌症干细胞的已知特征。低剂量NTX-301减少了ALDH（+）细胞群体和干性相关转录因子的表达。硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD）是NTX-301下调的top差异表达基因之一，它调节不饱和脂肪酸（UFAs）的产生。NTX-301处理降低了UFAs水平，增加了氧化脂质，而这种增加被去铁胺抑制，表明通过铁死亡导致细胞死亡。NTX-301诱导的铁死亡可被油酸挽救。在体内，NTX-301单药治疗显著抑制卵巢癌和患者来源异种移植瘤（PDX）的生长（p<0.05）。在NTX-301处理的异种移植瘤中检测到SCD水平降低和氧化脂质增加。结论：NTX-301在卵巢癌模型中具有活性。我们的发现指出了一种新的机制，即表观遗传阻断破坏脂质稳态并促进癌细胞死亡。