FGFR2改变的胆管癌中FGFR抑制剂临床耐药机制图谱

目的：FGFR抑制剂在FGFR2改变的胆管癌中有效，导致可逆性FGFR抑制剂培米加替尼和英菲格拉替尼以及不可逆性抑制剂福替巴替尼获批。然而，获得性耐药的出现限制了临床获益。已有一些耐药机制的报道，包括FGFR2激酶结构域的继发性突变。在此，我们试图建立FGFR抑制获得性耐药的图谱，并在模型系统中验证发现。 实验设计：我们检测了来自12篇已发表报告的82例FGFR2改变的胆管癌患者在接受FGFR抑制剂治疗后疾病进展时，循环肿瘤DNA或肿瘤组织中检测到的获得性耐药机制谱。对候选耐药改变进行了功能研究。 结果：总体而言，82例患者中有49例（60%）在获得性耐药时检测到一个或多个可检测的继发性FGFR2激酶结构域突变。N550分子制动和V565看门员突变最常见，分别占所有FGFR2激酶结构域突变的63%和47%。功能研究表明，不同的抑制剂对FGFR2突变表现出独特的活性谱。有趣的是，破坏福替巴替尼共价结合的半胱氨酸残基（FGFR2 C492）的情况很少见，在42例接受该药治疗的患者中仅有1例观察到。FGFR2 C492突变对福替巴替尼的抑制不敏感，但信号活性降低，这可能解释了其低频率。 结论：这些数据支持继发性FGFR2激酶结构域突变是FGFR抑制剂获得性耐药的主要模式，最常见的是N550和V565突变。因此，开发针对FGFR2耐药突变全谱的联合策略和下一代FGFR抑制剂将至关重要。 转化相关性：本研究定义了FGFR2依赖性胆管癌中FGFR抑制剂潜在耐药机制的临床图谱。我们的观察支持继发性FGFR2耐药突变可能是临床获得性耐药的最常见机制，其中N550分子制动和V565看门员改变是最常见和关键的。C492的破坏（参与与福替巴替尼的共价结合反应）很少见，可能是由于这些突变对FGFR2信号传导的负面影响，支持共价FGFR抑制剂的前景。这些发现为FGFR抑制剂的治疗开发提供了指导，强调了开发针对FGFR2耐药突变全谱的药物以及克服信号旁路过程的联合策略的重要性。