抑制肿瘤细胞乳酸生成信号通路通过巨噬细胞吞噬作用根除小鼠PTEN/p53缺陷的侵袭变异型前列腺癌

目的：PTEN功能缺失/PI3K通路过度激活与多种恶性肿瘤的不良治疗结局和免疫检查点抑制剂耐药相关。我们先前在携带侵袭变异型前列腺癌（AVPC）的Pb-Cre;PTENfl/flTrp53fl/fl基因工程小鼠（GEM）中的研究表明，雄激素剥夺治疗（ADT）/PI3K抑制剂（PI3Ki）/PD-1抗体联合治疗通过消除癌细胞与肿瘤相关巨噬细胞（TAM）之间的乳酸串扰，并抑制TAM内的组蛋白乳酰化（H3K18lac）和吞噬活化，在60%的小鼠中实现了肿瘤生长控制。在此，我们针对PI3Ki耐药的免疫代谢机制，旨在实现AVPC的持久肿瘤控制。实验设计：Pb-Cre;PTENfl/flTrp53fl/fl GEM分别或联合接受PI3Ki（copanlisib）、MEK抑制剂（trametinib）或Porcupine抑制剂（LGK`974）治疗。采用MRI监测肿瘤动力学，并对GEM肿瘤或相应的肿瘤来源细胞系进行免疫/蛋白质组学分析和离体共培养机制研究。结果：鉴于我们的蛋白质组学分析显示PI3Ki耐药GEM肿瘤内MEK信号持续存在，我们测试了在copanlisib基础上加用trametinib是否能增强GEM的肿瘤控制，并观察到相对于copanlisib单药治疗（37.5%），联合治疗通过协同抑制肿瘤微环境（TME）中的乳酸和TAM内的H3K18lac，使总缓解率达到80%。20%的耐药小鼠表现出反馈性Wnt/β-catenin激活，导致肿瘤细胞乳酸分泌和TAM内H3K18lac恢复。将LGK`974与PI3Ki/MEKi联合靶向Wnt/β-catenin信号，通过抑制H3K18lac和完全激活TAM，在100%的小鼠中实现了持久肿瘤控制。结论：消除癌细胞与TAM之间乳酸介导的串扰可在PTEN/p53缺陷的AVPC中实现不依赖ADT的持久肿瘤控制，值得在临床试验中进一步研究。