PERK抑制HC-5404使肾细胞癌肿瘤模型对抗血管生成的酪氨酸激酶抑制剂敏感

目的：肿瘤在缺氧和营养缺乏时激活蛋白激酶R样内质网激酶（PERK，也称为EIF2AK3）作为一种应激缓解策略。在此，我们检验了用HC-5404抑制PERK增强标准治疗VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI）的抗肿瘤疗效的假设。实验设计：HC-5404被表征为一种有效且选择性的PERK抑制剂，具有良好的体内特性。随后，在体内将多个肾细胞癌（RCC）肿瘤模型同时用HC-5404和VEGFR-TKI处理，随时间测量肿瘤体积，并通过蛋白质分析和免疫组化评估肿瘤反应。结果：VEGFR-TKI包括阿昔替尼、卡博替尼、仑伐替尼和舒尼替尼在786-O RCC异种移植瘤中诱导PERK激活。与HC-5404联合治疗抑制了肿瘤中的PERK，并在多个RCC模型中显著增强了VEGFR-TKI的抗肿瘤效果，导致肿瘤停滞或消退。肿瘤切片分析显示，HC-5404通过抑制新生血管和成熟肿瘤血管增强了阿昔替尼和仑伐替尼的抗血管生成作用。在阿昔替尼单药治疗中进展的异种移植瘤对联合治疗仍然敏感，联合组肿瘤消退约20%。在18个RCC患者来源异种移植瘤（PDX）模型中进行测试时，联合治疗相对于单药治疗诱导了更大的抗肿瘤效果。在这项单一动物研究中，联合组中有9/18的模型出现≥50%的肿瘤消退。结论：通过破坏VEGFR-TKI诱导的适应性应激反应，HC-5404为改善RCC中已确立的标准治疗药物的抗肿瘤效果提供了临床机会。转化相关性：PERK抑制剂HC-5404目前正在实体瘤I期临床试验中进行首次人体安全性及耐受性评估。本文报告的研究支持将HC-5404与标准治疗VEGFR-TKI联合用于RCC患者的依据。HC-5404增强了在多种RCC肿瘤模型中测试的所有VEGFR-TKI的敏感性，并显示出与VEGFR-TKI单药不同的血管效应，突出了改善患者预后的多个临床机会。RCC肿瘤通常对VEGFR-TKI产生耐药性，限制了其临床效用，因此需要能够抑制肿瘤用于克服靶向治疗的适应性途径的新型联合伙伴。由于在阿昔替尼上进展的异种移植瘤仍然对联合治疗敏感，HC-5404也可能使二线和三线治疗的患者受益。这种新型治疗组合是改善RCC及VEGFR-TKI获批的其他适应症患者预后的机会。