基因组不稳定性与促肿瘤炎症与恶性胸膜间皮瘤对抗PD-1+抗血管生成治疗的原发性耐药相关

癌症免疫治疗联合疗法最近已被证明能改善晚期间皮瘤的总生存期，尤其是对治疗有应答的患者。我们旨在通过在多中心PEMBIB试验（NCT02856425）中测试帕博利珠单抗（一种抗PD-1抗体）和尼达尼布（一种泛抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂）的组合，来表征恶性胸膜间皮瘤对免疫治疗和抗血管生成治疗原发性耐药的生物学相关因素。30例晚期恶性胸膜间皮瘤患者接受了治疗和探索。意外的是，我们发现在治疗期间，难治性患者通过肿瘤释放的CXCL9在肿瘤中积极招募CD3+CD8+细胞毒性T细胞。然而，这些患者的肿瘤显示高水平的体细胞拷贝数改变，这些改变与血液和肿瘤中高水平的IL6和CXCL8相关。这些促炎细胞因子导致肿瘤分泌更高水平的VEGF和肿瘤中调节性T细胞的富集。晚期间皮瘤应进一步受益于适应其肿瘤生物学的分层联合治疗。 意义： 对新鲜肿瘤活检的序贯探索表明，间皮瘤对抗PD-1+抗血管生成治疗的耐药并非由于肿瘤缺乏T细胞浸润，而是由于肿瘤的适应性免疫抑制通路，涉及可被靶向治疗的分子（如IL6、CXCL8、VEGF和CTLA4）。