靶向UGCG克服溶酶体自噬抑制耐药性

使用羟氯喹或DC661进行溶酶体自噬抑制（LAI）可增强癌症治疗效果，但肿瘤再生现象普遍存在。为阐明LAI耐药机制，蛋白质组学与免疫印迹分析显示，LAI在多种癌细胞系中诱导了脂质代谢酶的表达。脂质组学研究表明，LAI显著提升了胆固醇、鞘脂及鞘糖脂水平。这些变化与质膜和溶酶体中GM1+膜微结构域（GMM）的显著增加密切相关。抑制胆固醇/鞘脂代谢相关蛋白可增强LAI的细胞毒性。靶向UDP-葡萄糖神经酰胺葡萄糖基转移酶（UGCG）能协同增强LAI的细胞毒性作用。尽管抑制UGCG可减少LAI诱导的GMM形成并促进细胞死亡，但UGCG过表达则导致LAI耐药。UGCG高表达的黑色素瘤患者疾病特异性生存期显著缩短。FDA批准的UGCG抑制剂eliglustat联合LAI治疗，在同基因型肿瘤及耐药性患者来源异种移植模型中显著抑制了肿瘤生长并提高了生存率。这些发现确立了UGCG作为新型癌症治疗靶点的地位，支持开展UGCG抑制剂联合LAI的临床试验。研究意义：我们揭示了UGCG依赖性脂质重塑驱动LAI耐药的机制。利用已获批治疗溶酶体贮积症的药物靶向UGCG，可增强LAI抗肿瘤活性且无毒性反应。LAI联合UGCG抑制的临床方案可在多种癌症类型中进行验证。本文已被收录于本期专题报道（第247页）。