平滑肌肉瘤的临床前建模揭示其对转录CDK抑制剂的敏感性，通过拮抗E2F驱动的致癌基因表达实现

目的：平滑肌肉瘤（LMS）是一种以平滑肌分化为特征、伴有复杂拷贝数改变、肿瘤抑制基因缺失且缺乏复发性驱动突变的肿瘤。晚期疾病的临床治疗依赖经验性细胞毒性化疗，疗效有限，迫切需要基于LMS生物学临床前研究支持的新型靶向治疗。已建立的LMS细胞系与其间充质肿瘤起源的保真度不足，限制了对该疾病的转化理解，且其他临床前模型很少。在此，我们表征了LMS患者来源异种移植（PDX）模型，评估其与原始肿瘤的保真度，并进行候选疗法的临床前评估。实验设计：我们将49个LMS手术标本植入免疫缺陷小鼠。对移植生长的肿瘤进行组织学、靶向二代测序、RNA-seq和超低通量全基因组测序表征。基于先前的通路激活证据或高通量动态BH3 profiling选择候选疗法。结果：我们表明LMS PDX在多次异种移植传代中保持其亲本肿瘤的组织学外观、拷贝数改变和转录程序。转录水平上，LMS PDX与配对的LMS患者来源样本共同聚类，主要差异在于宿主相关的免疫和微环境特征。我们确定了LMS PDX对转录CDK抑制的敏感性，该抑制破坏E2F驱动的致癌转录程序并抑制肿瘤生长。结论：我们的结果确立了LMS PDX作为有价值的临床前模型，并确定了发现该疾病新脆弱性的策略。这些数据支持转录CDK抑制剂作为LMS患者治疗策略的临床评估。