TOP2B在启动子和内含子上的酶活性调节人脑胶质瘤中的多个癌基因

目的：参与导致胶质瘤恶性表型的转录调控的表观遗传机制仍知之甚少。拓扑异构酶IIB（TOP2B）是一种解开DNA扭转力并释放扭转力的酶，在部分胶质瘤中过表达。因此，我们研究了它在这类肿瘤表观遗传调控中的作用。实验设计：为了研究TOP2B在胶质瘤表观遗传调控中的作用，我们对胶质瘤细胞系（有无TOP2B抑制）和人类胶质瘤标本进行了配对染色质免疫沉淀测序和RNA测序分析。这些实验辅以转座酶可及染色质测序、基因沉默和小鼠异种移植实验来研究TOP2B的功能及其在胶质瘤表型中的作用。结果：我们发现TOP2B调节人脑胶质瘤中多个癌基因的转录。TOP2B仅在酶活性位点调节转录，而非所有天然结合位点。特别地，TOP2B活性定位于PDGFRA和MYC的增强子、启动子和内含子，促进其表达。在胶质瘤标本中，TOP2B水平和基因组定位与PDGFRA和MYC表达相关，这在非肿瘤性人脑组织中未观察到。在体内，人胶质瘤颅内植入物的TOP2B敲低延长了生存期并下调了PDGFRA。结论：我们的结果表明，TOP2B活性在部分胶质瘤的癌基因转录调控中发挥多效性作用，促进增殖表型。转化相关性：胶质母细胞瘤以其分子异质性而臭名昭著，这一特征对预测个体对治疗的反应提出了挑战。虽然一些胶质瘤携带IDH1/2和H3K27突变，这些突变调节染色质结构和相关的癌症表型，但90%不含这些突变的胶质母细胞瘤中可变癌基因表达的表观遗传基础仍然难以捉摸。我们发现TOP2B在部分胶质瘤中对多个癌基因发挥多效性调节作用。我们的结果支持TOP2B转录调控模型，该模型与拓扑异构酶维持染色质可及性并无主要关联。