细胞内胆固醇池调控早期T细胞前体急性淋巴细胞白血病的致癌信号与表观遗传回路

早期T细胞急性淋巴细胞白血病（ETP-ALL）是一种侵袭性血液系统恶性肿瘤，其特点是早期复发和预后不良，且在遗传学、免疫表型和转录组学特征上均与较成熟的T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）存在显著差异。本研究通过对原发性ETP-ALL和T-ALL白血病样本进行全局代谢组学和转录组学分析，揭示了这一高危白血病亚型中特异性活跃的代谢通路网络。结果显示，ETP-ALL表现出磷脂和鞘脂生物合成的增强，并对甲羟戊酸途径中的限速酶——3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶的抑制表现出特异性敏感。机制研究表明，抑制胆固醇合成可通过削弱白血病干细胞特异性远距离MYC增强子的染色质可及性，从而抑制致癌性AKT1信号传导并降低MYC表达。综上，这些结果证实甲羟戊酸途径是高危ETP-ALL细胞中可药物干预的新型脆弱性靶点，并揭示了胆固醇生物合成在驱动白血病细胞生长与存活的信号转导和表观遗传调控网络中具有意想不到的关键作用。**意义**：ETP-ALL与T-ALL中存在显著差异的细胞代谢通路，指向特定的代谢脆弱性。抑制甲羟戊酸生物合成能选择性阻断ETP-ALL中致癌性AKT-MYC信号传导，并抑制白血病细胞生长。这些发现最终将为高危ETP-ALL患者开发新型精准且更有效的治疗方案提供重要依据。本文已被收录于本期重点推荐栏目（第587页）。