色瑞替尼治疗脑转移和复发性胶质母细胞瘤患者的0期试验

目的：色瑞替尼是一种口服生物可利用的小分子抑制剂，靶向间变性淋巴瘤激酶（ALK）、胰岛素样生长因子1受体（IGFR1）和粘着斑激酶（FAK），这些在胶质母细胞瘤和许多脑转移瘤中高表达。临床前和临床研究表明，色瑞替尼在中枢神经系统（CNS）恶性肿瘤中具有抗肿瘤活性。这项0期试验测量了色瑞替尼在脑转移或复发性胶质母细胞瘤患者中的肿瘤药代动力学（PK）和药效学（PD）。患者和方法：术前脑肿瘤患者若显示pSTAT5b/pFAK/pIGFR1高表达，则在肿瘤切除前给予色瑞替尼10天。在最后一次给药后的预定时间点收集血浆、肿瘤和脑脊液（CSF）样本。使用LC-MS/MS测定总药物浓度和未结合药物浓度。在处理过的肿瘤和匹配的存档组织中，通过IHC分析pALK、pSTAT5b、pFAK、pIGFR1和pIRS1来量化肿瘤PD。结果：共入组10名患者（3名脑转移，7名胶质母细胞瘤），未观察到剂量限制性毒性。色瑞替尼与人血浆蛋白高度结合[中位未结合分数（Fu）为1.4%]，也与脑肿瘤组织高度结合（在钆增强和非增强区域，中位Fu分别为0.051%和0.045%）。增强和非增强肿瘤中的中位未结合浓度分别为0.048 μmol/L和0.006 μmol/L。增强和非增强肿瘤中的中位未结合肿瘤-血浆比分别为2.86和0.33。与匹配的存档肿瘤组织相比，在治疗后的肿瘤样本中未观察到PD生物标志物的变化。结论：色瑞替尼与血浆蛋白和肿瘤组织高度结合。在脑转移和复发性胶质母细胞瘤患者中达到的未结合药物浓度不足以调节靶点。转化相关性：酪氨酸激酶通路的过度激活在驱动脑肿瘤增殖中起关键作用。色瑞替尼是ALK、IGFR1和FAK的口服有效抑制剂。为了首次全面分析色瑞替尼的中枢神经系统肿瘤穿透特性，我们在术前脑转移或复发性胶质母细胞瘤患者中完成了一项0期临床试验。色瑞替尼与血浆蛋白和脑肿瘤组织高度结合，其在脑肿瘤组织中的未结合药物浓度似乎不足以抑制pFAK、pIGFR1和pIRS1靶点。