HAND1和BARX1作为胃肠间质瘤恶性转化的转录和解剖决定因素

目的：胃肠间质瘤（GIST）起源于卡哈尔间质细胞（ICC）或其前体，这些细胞遍布胃肠道。尽管胃GIST通常呈惰性，小肠GIST更具侵袭性，但对疾病行为的分子理解将有助于GIST的治疗决策。虽然核心转录因子（TF）网络在GIST中保守，但辅助TF HAND1和BARX1以疾病状态特异性模式表达。在此，我们表征了由HAND1和BARX1维持的两种不同转录程序，并评估了它们与临床结局的关联。实验设计：我们评估了GIST样本和培养细胞中的RNA-seq和TF染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq），以研究与HAND1和BARX1相关的转录程序。多重组织循环免疫荧光（CyCIF）和免疫组化评估了TF的组织和细胞水平表达及其与临床因素的关联。结果：我们表明HAND1在侵袭性GIST中表达，调节KIT和核心TF表达，并支持增殖细胞程序。相比之下，BARX1在惰性和微小GIST中表达。与标准风险分层相比，HAND1和BARX1表达是无复发生存的优越预测因子，并且它们预测伊马替尼治疗的无进展生存期。反映辅助TF程序的发育起源，HAND1仅在小肠ICC中表达，而BARX1表达仅限于胃ICC。结论：我们的结果定义了GIST的解剖和转录决定因素以及临床表型的分子起源。评估GIST中HAND1和BARX1的表达可能提供预后信息，并改善辅助治疗给药的临床决策。