致癌KRAS通过突变型p53招募广泛转录网络驱动胰腺癌转移

胰腺导管腺癌（PDAC）几乎普遍致命，其特点是早期转移。致癌KRAS突变在95%的PDAC肿瘤中普遍存在，并在近70%的患者中与TP53肿瘤抑制基因的遗传改变共存。大多数TP53改变是错义突变，表现出功能获得性表型，包括侵袭性和转移能力增强，但KRAS效应因子与突变型p53之间的直接协同程度在很大程度上仍未明确。我们研究表明，致癌KRAS效应因子激活CREB1，使其与突变型p53发生物理相互作用，从而过度激活多个促转移转录网络。具体而言，突变型p53和CREB1上调促转移先锋转录因子FOXA1，激活其转录网络，同时促进WNT/β-catenin信号传导，共同驱动PDAC转移。药物抑制CREB1显著降低了FOXA1和β-catenin的表达，并抑制了PDAC转移，这为破坏致癌KRAS与突变型p53之间的协同作用、减轻转移提供了一种新的治疗策略。意义：致癌KRAS和突变型p53是人类癌症中最常见的突变癌基因和肿瘤抑制基因，但这些遗传驱动因子之间的直接相互作用仍未明确。我们发现了致癌KRAS效应因子与突变型p53之间的协同节点，可作为治疗靶点以破坏协同作用并减轻转移。本文在本期“本期亮点”专栏（第1861页）中重点介绍。