同时抑制LSD1和TGFβ可通过抗PD-1治疗根除低免疫原性肿瘤

表观遗传调控因子是一类与免疫检查点抑制剂联合用于癌症治疗的有前景的靶点，但扰动表观遗传调控因子产生的广泛效应对肿瘤免疫治疗的影响仍有待全面探索。本文研究表明，在多种肿瘤细胞中敲除组蛋白去甲基化酶LSD1会诱导TGFβ表达，后者通过抑制肿瘤内CD8+ T细胞的细胞毒性从而抑制T细胞免疫，最终削弱了LSD1敲除诱导的T细胞浸润所产生的抗肿瘤效应。重要的是，同时敲除LSD1和TGFβ并结合PD-1阻断治疗，能显著增加CD8+ T细胞的浸润和细胞毒性，从而根除免疫原性较弱的肿瘤，并对肿瘤再攻击提供长期保护。因此，联合抑制LSD1与阻断TGFβ和PD-1可能成为治疗某些难治性肿瘤的一种有前景的三联组合疗法。意义：同时靶向LSD1和TGFβ能协同提升肿瘤内CD8+ T细胞的浸润并释放其细胞毒性，从而在抗PD-1治疗下实现肿瘤根除。我们的研究结果揭示了表观遗传扰动在免疫治疗中的双重性，并提示联合抑制LSD1与双重阻断PD-1/TGFβ可用于治疗某些免疫原性较弱的肿瘤。本文在"本期亮点"专栏中重点推介，见第1861页。