艾日布林联合伊立替康治疗儿童癌症异种移植瘤的评价

目的：长春新碱联合喜树碱衍生物在临床前儿童癌症模型中显示出协同作用，且该联合方案对儿童实体瘤有效。我们确定了长春新碱与伊立替康之间的协同作用是否扩展到另一种微管抑制剂艾日布林。实验设计：在12个异种移植模型中研究了长春新碱或艾日布林，单独或与伊立替康联合使用。使用肿瘤消退和事件时间来评估抗肿瘤活性。在单药或联合治疗后24小时和144小时进行药效学研究和RNA-seq。在植入小鼠的Matrigel栓中研究了血管发育的影响。在体外检查了二元组合之间的相互作用。结果：艾日布林联合伊立替康在6/12个模型中比长春新碱-伊立替康更有效。由艾日布林（磷酸化组蛋白H3）和伊立替康（γ-H2A.X）诱导的药效学标志物在联合治疗的肿瘤中被消除。联合治疗肿瘤中主要的RNA-seq特征是TP53通路激活，核TP53增加。仅在艾日布林联合治疗后24小时观察到大量凋亡。在体外，两种组合使用联合指数分析均未显示相互作用。艾日布林单独和联合治疗导致发育中的脉管系统改变。结论：艾日布林联合治疗在这些异种移植模型中非常活跃，但在体外不协同。联合治疗减少了指示单药机制的药效学标志物，但在肿瘤中显著激活了TP53通路。虽然体内协同的机制需要进一步研究，但艾日布林诱导的微管动力学抑制可能增强了伊立替康诱导的TP53核积累，导致快速细胞死亡。