改进的基于临床和遗传学的糖尿病足溃疡愈合预测模型

An Improved Clinical and Genetics-Based Prediction Model for Diabetic Foot Ulcer Healing

作者信息Gary Hettinger, Nandita Mitra, Stephen R Thom, David J Margolis

PMID38258807

期刊Adv Wound Care (New Rochelle)

发布时间2024-06

DOI10.1089/wound.2023.0194

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实验完整度

中

研究基于多中心队列（206例），包括临床评估、CEPC测量和NOS1AP基因测序，并采用多种机器学习方法构建和评估预测模型，但未涉及体外或动物等功能验证实验。

主要模型

糖尿病足溃疡患者队列（n=206）糖尿病患者队列（来自多中心伤口护理中心）

重点核对

患者年龄≥40岁且患有成人发病型糖尿病伤口位于足底，且具有足够的动脉血流（踝臂指数>0.80且<1.20）基线伤口面积和持续时间（自然对数转换）循环内皮祖细胞（CEPC-CD34+45dim）水平 NOS1AP基因SNP分型数据

摘要

目的：本研究的目的是利用综合预测建模工具和可用的遗传信息，试图改进简单临床模型在预测糖尿病足溃疡（DFU）是否会愈合方面的性能。方法：我们利用了一项队列研究（n=206），包括临床因素、循环内皮祖细胞（CEPCs）的测量以及NOS1AP基因的精细测序。我们使用统计和机器学习技术从这些患者水平信息中提取并选择相关预测特征。然后，我们使用机器学习方法开发了预后模型并评估了预测性能。呈现方式符合TRIPOD要求。结果：使用基线临床和CEPC数据的模型的接受者操作特征曲线下面积（AUC）为0.73（0.66–0.80）。仅使用NOS1AP基因单核苷酸多态性（SNPs）的模型的AUC为0.67（95%置信区间，CI：[0.59–0.75]）。然而，结合基线和SNP信息的模型导致AUC提高（0.80，95% CI [0.73–0.87]）。创新：我们提供了严格的分析，证明了遗传信息在DFU愈合中的预测潜力。在此过程中，我们提出了一个使用先进统计和生物信息学技术创建更优预后模型的框架，并识别了可能具有预测性的SNPs以供未来研究。结论：我们开发了一个新的基准，供未来预测模型进行比较。此类模型将使伤口护理专家能够更准确地预测患者是否会愈合，并帮助临床试验设计者设计研究以评估可能或不可能愈合的受试者的疗法。关键词：预后模型，糖尿病足溃疡，机器学习，流行病学

建立研究队列并收集基线数据

获取用于预测模型开发和验证的患者水平临床数据。

从多中心伤口护理中心（DFUC）招募206名糖尿病足溃疡患者，收集基线临床信息（如伤口面积、持续时间、深度）、血液样本用于CEPC测量和NOS1AP基因测序，并随访至确定伤口是否愈合。

基因分型与SNP特征提取

确定NOS1AP基因中与愈合相关的SNP变异。

对基线血液样本进行NOS1AP基因测序，获得98个SNPs，按等位基因数（0、1、2）分类并过滤（频率10%-90%），得到94个SNP变量，并添加与六个亚群（黑人、白人、西班牙裔、非西班牙裔、男性、女性）的交互项；还考虑了SNP-SNP相互作用。

特征选择

从候选变量中筛选出与愈合最相关的特征子集。

使用逻辑回归模型评估每个SNP与愈合的关联，并对亚群交互项进行调整；根据p值选择特征，构建特征集FS-A（p<0.05）、FS-B（调整基线变量后p<0.1）以及SNP-SNP交互集FS-C、FS-D（阈值0.01/0.05）；对于超过10个特征的集合，选取p值最小的10个。

预测模型开发与内部验证

评估不同特征组合对DFU愈合的预测性能。

使用SuperLearner框架，包含GLM、弹性网络（LASSO和等权重）、GAM和BART等候选模型，采用10折交叉验证（每折再分20折）训练和评估；比较基线模型、仅SNP模型、结合模型等的AUC、Brier分数和校准指标。

稳健性分析

评估SNP选择稳定性和对缺失数据的敏感性。

在每次折叠内重复特征选择，检查SNP选择的稳定性；使用链式方程生成10个插补数据集，比较插补分析结果；还尝试了无监督特征工程技术（PCA、SPCA、自动编码器）来提取SNP特征。

实验环节	名称	品牌	货号
基因测序	NOS1AP	--	--

实验环节

名称

品牌

货号

基因测序

NOS1AP

环节	核对要点
患者入组	患者年龄≥40岁，成人发病型糖尿病，具有足够的动脉血流（ABI>0.80且<1.20），存在足底伤口阅读提示：Materials and Methods - Cohort
基因分型	测序方法、SNP筛选标准（等位基因频率10%-90%）及交互项定义阅读提示：Materials and Methods - SNP variables
特征选择	逻辑回归模型调整变量、p值阈值（FS-A：0.05，FS-B：0.1等）阅读提示：Materials and Methods - Feature selection techniques
模型训练与评估	交叉验证折数、候选模型、评估指标（AUC、Brier分数、校准）阅读提示：Materials and Methods - Predictive models, Evaluation

环节

核对要点

患者入组

患者年龄≥40岁，成人发病型糖尿病，具有足够的动脉血流（ABI>0.80且<1.20），存在足底伤口

阅读提示：Materials and Methods - Cohort

基因分型

测序方法、SNP筛选标准（等位基因频率10%-90%）及交互项定义

阅读提示：Materials and Methods - SNP variables

特征选择

逻辑回归模型调整变量、p值阈值（FS-A：0.05，FS-B：0.1等）

阅读提示：Materials and Methods - Feature selection techniques

模型训练与评估

交叉验证折数、候选模型、评估指标（AUC、Brier分数、校准）

阅读提示：Materials and Methods - Predictive models, Evaluation

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