饮食镁缺乏通过Wnt/β-catenin信号通路抑制自噬从而加剧损伤性骨关节炎

背景：现代饮食中常见的膳食镁缺乏与骨关节炎（OA）易感性相关。尽管存在这一临床关联，但尚无研究探讨膳食镁缺乏是否会加速OA的发展，尤其是在分子水平上。本研究旨在探讨膳食镁缺乏对损伤诱导的小鼠OA模型中软骨损伤的加重效应，并确定其潜在机制。方法：将接受损伤诱导OA建模的12周龄C57BL/6J小鼠随机分为不同饮食组，分别饲喂每日推荐镁含量（500 mg/kg）或低镁含量（100或300 mg/kg）的饲料。采用OARSI评分评估关节软骨损伤。为在体外确定分子机制，将小鼠软骨细胞置于0.1和0.4 mM的低镁条件培养基中处理，以0.7 mM正常镁条件作为对照。通过实时定量PCR和免疫印迹分析合成代谢与分解代谢因子、自噬标志物、β-catenin、Wnt配体及镁离子通道TRPM7。通过荧光显微镜DALGreen染色检测自噬溶酶体，透射电镜评估自噬体。通过免疫组织化学比较膳食镁缺乏与正常饮食组小鼠软骨中自噬标志物、β-catenin和TRPM7的表达。结果：膳食镁缺乏加重了损伤诱导的软骨损伤，表现为OARSI评分显著升高。低镁饮食小鼠和低镁处理的软骨细胞中自噬标志物LC3-II和Beclin-1均降低。低镁条件下自噬溶酶体和自噬体数量也减少。此外，镁缺乏导致软骨细胞合成代谢降低和分解代谢增强，这一效应可被自噬激活剂雷帕霉素逆转。低镁条件下自噬减弱由Wnt/β-catenin信号通路激活介导。低镁饮食小鼠中TRPM7表达也降低，提示下游变化可能通过该通道调控。结论：膳食镁缺乏通过激活Wnt/β-catenin信号通路抑制自噬，从而促进OA发展。这些发现表明充足的膳食镁摄入对OA患者或高风险人群具有潜在益处。