三基序蛋白13通过调控内质网相关降解和内质网吞噬调节树突状细胞介导的脓毒症免疫应答

背景：脓毒症是一种以深刻的免疫失调和器官功能障碍为特征的危及生命的疾病。脓毒症患者树突状细胞（DCs）的功能障碍已有充分记录，并显著促进脓毒症诱导的免疫抑制；然而其潜在机制仍知之甚少。三基序蛋白13（TRIM13）已被确定为一种主要具有抑制作用的免疫调节因子。在此，我们旨在研究限制TRIM13在脓毒症期间促进DC介导的免疫应答中的潜在作用。方法：从野生型（WT）和DC特异性Trim13条件敲除（Trim13 cKO）小鼠在盲肠结扎穿刺（CLP）后分离脾脏DC。随后通过蛋白质组学、免疫印迹、流式细胞术和透射电子显微镜（TEM）分析这些细胞。DC2.4细胞感染Trim13 shRNA或Trim13过表达慢病毒载体，并用不同的药理学抑制剂处理。通过免疫共沉淀（Co-IP）和共聚焦显微镜检查蛋白质相互作用。通过酶联免疫吸附测定（ELISA）测量细胞因子水平，并通过苏木精和伊红（H&E）染色、CD45免疫组织化学（IHC）和TUNEL测定评估器官病变。结果：脓毒症攻击后，DC中TRIM13表达迅速上调。DC中缺失TRIM13破坏了内质网相关降解（ERAD）和内质网选择性自噬（ER-phagy）介导的干扰素基因刺激物（STING）降解，导致STING持续激活并增强DC功能。STING信号传导促进p-IRF3核转位、NLRP3炎症小体启动和短暂性DC焦亡，从而加剧脓毒症急性期的过度炎症。从长远来看，延长的STING信号传导抑制了DC采用免疫抑制表型，并促进了DC介导的免疫应答。最终，DC中TRIM13缺陷改善了脓毒症诱导的免疫抑制，在脓毒症晚期保留了器官功能，并降低了脓毒症小鼠的总体死亡率。结论：TRIM13在脓毒症期间作为DC功能的关键负调节因子。限制TRIM13可维持DC免疫刺激特性，对抗脓毒症诱导的免疫抑制，并改善生存结果。这些发现突出TRIM13作为脓毒症管理的潜在治疗靶点。