TRIM13通过协调内质网相关降解和内质网自噬调控脓毒症中树突状细胞介导的免疫反应

背景：脓毒症是一种危及生命的疾病，以严重的免疫失调和器官功能障碍为特征。脓毒症患者树突状细胞（DC）功能受损已被充分证实，并显著促进脓毒症诱导的免疫抑制，但其潜在机制尚不清楚。三联基序蛋白13（TRIM13）已被确认为一种主要发挥抑制作用的免疫调节因子。本研究旨在探讨TRIM13限制在脓毒症期间促进DC介导的免疫反应中的潜在作用。方法：从野生型（WT）和DC特异性Trim13条件性敲除（Trim13 cKO）小鼠盲肠结扎穿刺（CLP）后分离脾脏DC。随后通过蛋白质组学、免疫印迹、流式细胞术和透射电子显微镜（TEM）对这些细胞进行分析。用Trim13 shRNA或Trim13过表达慢病毒载体感染DC2.4细胞，并用不同药理抑制剂处理。通过免疫共沉淀（Co-IP）和共聚焦显微镜检测蛋白质相互作用。通过酶联免疫吸附测定（ELISA）测量细胞因子水平，通过苏木精-伊红（H&E）染色、CD45免疫组化（IHC）和TUNEL检测评估器官损伤。结果：脓毒症刺激后DC中TRIM13表达迅速上调。DC中TRIM13的缺失破坏了内质网（ER）相关降解（ERAD）和ER选择性自噬（ER-phagy）介导的干扰素基因刺激因子（STING）降解，导致STING持续激活和DC功能增强。STING信号促进p-IRF3核转位、NLRP3炎症小体启动和DC短暂焦亡，从而加剧脓毒症急性期的高炎症反应。长期来看，持续的STING信号抑制DC向免疫抑制表型转化，并促进DC介导的免疫反应。最终，DC中TRIM13缺陷改善了脓毒症诱导的免疫抑制，保护了脓毒症后期的器官功能，并降低了脓毒症小鼠的总体死亡率。结论：TRIM13在脓毒症期间作为DC功能的关键负调节因子。限制TRIM13可维持DC的免疫刺激特性，抵消脓毒症诱导的免疫抑制，并改善生存结局。这些发现提示TRIM13是脓毒症治疗的潜在靶点。