运动锻炼对运动神经元病模型中Atg9阳性囊泡聚集的年龄依赖性清除作用

背景：Atg9阳性囊泡在突触中富集，并像突触囊泡一样经历胞吐和内吞循环，从而将突触前自噬与神经元活动联系起来。突触前自噬功能障碍是运动神经元病（MND）的一种病理生理机制，可导致突触完整性和功能受损。在此，我们探究通过体育锻炼增强神经元活动是否调节Plekhg5缺陷小鼠（一种突触前自噬缺陷的MND模型）的细胞和运动表型。方法：为了表征Plekhg5缺陷小鼠中的囊泡聚集，我们进行了免疫组化染色、电子显微镜和超分辨成像。在自愿跑轮运动后，我们使用无偏机器学习方法量化了脊髓和神经肌肉接头处的组织病理学变化。此外，我们通过测量握力分析了动物的运动性能。为了评估体育锻炼体内自噬流的变化，我们使用了表达mRFP-GFP-LC3的小鼠。分析了SOD1G93A小鼠中Atg9阳性囊泡聚集的存在，以检验这一病理特征在第二个MND模型中的相关性。结果：我们发现Plekhg5缺陷小鼠突触前位点存在明显的Atg9阳性囊泡聚集，这些聚集可通过四周自愿跑轮运动在年轻但令人惊讶的是不在老年Plekhg5缺陷小鼠中被清除。然而，老年小鼠的体育锻炼导致突触囊泡分选进入Atg9阳性囊泡聚集但未被清除。与这些发现一致，短期自愿运动诱发了年轻而非老年小鼠的运动神经元自噬。表明Atg9阳性囊泡在MND病理生理学中具有更广泛的作用，我们还发现SOD1G93A小鼠（一种公认的ALS模型）中存在Atg9阳性囊泡聚集。引人注目的是，症状前SOD1G93A小鼠的体育锻炼导致了囊泡聚集的减少。结论：我们的数据强调了Atg9在突触前自噬中的关键作用，并提示通过体育锻炼增强自噬为在Plekhg5相关MND及可能的肌萎缩侧索硬化的早期而非晚期维持突触前功能提供了一种工具。