运动对运动神经元疾病模型中Atg9囊泡积累的年龄依赖性清除作用

背景：含有Atg9的囊泡在突触中富集，并像突触囊泡一样经历外吐和内吞循环，从而将突触前自噬与神经元活动联系起来。突触前自噬功能障碍是运动神经元疾病（MND）的一种病理生理机制，会导致突触完整性和功能受损。在此，我们探讨通过体育锻炼增强神经元活动是否能调节Plekhg5缺陷小鼠（一种突触前自噬缺陷的MND模型）的细胞和运动表型。方法：为表征Plekhg5缺陷小鼠的囊泡积聚，我们进行了免疫组织化学染色、电子显微镜和超分辨率成像。在自愿跑轮运动后，我们采用无偏机器学习方法量化了脊髓和神经肌肉接头处的组织病理学变化。此外，通过测量动物的握力分析了其运动表现。为评估体内体育锻炼对自噬流的影响，我们使用了表达mRFP-GFP-LC3的小鼠。通过分析SOD1G93A小鼠中Atg9囊泡簇的存在，在第二种MND模型中检验了这一病理特征的相关性。结果：我们发现Plekhg5缺陷小鼠突触前位点存在显著的Atg9囊泡积聚，这些积聚在年轻小鼠中可通过四周自愿跑轮运动清除，但在老年小鼠中却无法清除。然而，老年小鼠的体育锻炼导致突触囊泡分选进入Atg9囊泡积聚区而未被清除。与这些发现一致，短期自愿运动在年轻而非老年小鼠中触发了运动神经元自噬。我们还发现，在成熟的ALS模型SOD1G93A小鼠中也存在Atg9囊泡积聚，表明Atg9囊泡在MND病理生理中具有更广泛的作用。引人注目的是，症状前SOD1G93A小鼠的体育锻炼减少了囊泡积聚。结论：我们的数据突出了Atg9在突触前自噬中的关键作用，并表明通过体育锻炼增强自噬可为Plekhg5相关MND及可能肌萎缩侧索硬化症的早期（而非晚期）阶段维持突触前功能提供一种手段。