移植hiPSC来源的周细胞通过富含IGF2的凋亡囊泡拯救APOE4/4小鼠的阿尔茨海默病表型

背景：阿尔茨海默病（AD）的有效疗法仍有待开发。APOE4是晚发性AD最强的遗传风险因素。周细胞退化与血脑屏障（BBB）破坏被认为是AD的早期生物标志物，并促进APOE4携带者的认知衰退，是潜在的治疗靶点。我们先前的研究表明，周细胞移植是恢复BBB最有效的策略之一，对APOE4相关的BBB损伤和AD表型展现出巨大的治疗潜力。方法：使用源自APOE3/3人诱导多能干细胞（hiPSCs）的周细胞对APOE4/4小鼠进行治疗。评估了行为测试、AD病理及BBB完整性。随后，利用tdTomato+慢病毒标记分析了移植周细胞的时空分布。接着，在体外评估了由APOE3/3周细胞生成的凋亡囊泡（ApoVs）对APOE4/4周细胞的治疗效果。此外，进行了转录组学和蛋白质组学分析，以鉴定周细胞来源ApoVs中的关键效应分子。最后，在APOE4/4小鼠中评估了周细胞来源ApoVs的治疗效果。结果：早期、多次移植源自APOE3/3 hiPSCs的周细胞显著挽救了老年APOE4/4小鼠的认知衰退和AD病理，恢复了BBB完整性，并防止了原位周细胞退化。有趣的是，主要分布在大脑中的是输注细胞释放的ApoVs，而非移植的周细胞本身；这些ApoVs被原位APOE4/4周细胞摄取，进而促进了功能恢复。我们进一步鉴定出胰岛素生长因子-2（IGF-2）是APOE3/3周细胞来源ApoVs中的关键因子。输注体外生成的APOE3/3周细胞来源ApoVs在APOE4/4小鼠中显示出显著的治疗效果，而该效果在IGF2敲除后被逆转。结论：APOE3/3周细胞或富含IGF2的APOE3/3周细胞来源ApoVs可能为APOE4相关AD提供有前景的治疗策略。