选择性BCL-xL降解剂DT2216在复发/难治性实体恶性肿瘤患者中的首次人体I期研究

背景：使用navitoclax抑制BCL-XL的小分子疗法导致了靶向剂量限制性血小板减少症。在临床前模型中，DT2216通过VHL E3连接酶选择性降解BCL-XL，比navitoclax更有效并降低了血小板毒性，而VHL E3连接酶在血小板中表达极低。方法：采用3+3设计进行剂量递增研究，剂量范围为0.04至0.4 mg/kg，每周两次静脉注射。符合条件的受试者为标准治疗后进展的任何组织学类型的实体瘤患者，且根据RECIST v1.1标准具有可测量肿瘤。每8周进行一次肿瘤评估。通过Western blotting检测外周血白细胞中的BCL-XL水平。结果：共纳入20例患者，中位年龄60.5岁；60%为女性。仅观察到一例剂量限制性毒性，为4级血小板减少症，48小时内恢复。20%的患者观察到疾病稳定。首周期最低血小板计数范围为24,000至297,000。所有病例中，血小板计数均在4天内恢复至>50,000，1周内恢复至>75,000。未发生出血事件或导致死亡的治疗相关不良事件。中位总生存期为7.9个月。DT2216的血浆AUC呈剂量比例关系，无剂量累积现象。接受0.4 mg/kg DT2216治疗的患者表现出BCL-XL快速且持续的降解。结论：基于仅发生在首周期的短暂血小板减少症的快速恢复以及外周血白细胞中BCL-XL的降解，DT2216的推荐二期剂量为0.4 mg/kg静脉注射，每周两次。（临床试验注册号：NCT04886622）