DT2216（一种选择性BCL-xL降解剂）在复发/难治性实体恶性肿瘤患者中的首次人体1期研究

背景：使用navitoclax对小分子BCL-XL的抑制导致了靶向性的剂量限制性血小板减少症。DT2216在临床前模型中通过VHL E3连接酶选择性降解BCL-XL，比navitoclax更有效，并降低了血小板毒性，而VHL E3连接酶在血小板中表达极低。方法：采用3+3设计进行了剂量递增研究，剂量范围为0.04至0.4 mg/kg静脉注射，每周两次。符合条件的受试者为任何组织学类型、标准治疗进展且根据RECIST v1.1存在可测量病灶的实体瘤患者。每8周进行一次肿瘤评估。通过蛋白质印迹法检测外周血白细胞中的BCL-XL水平。结果：共纳入20名患者，中位年龄60.5岁；60%为女性。仅观察到一次剂量限制性毒性，即4级血小板减少症，且在48小时内恢复。20%的患者观察到疾病稳定。第一个周期中的最低血小板计数范围为24,000至297,000。在所有情况下，血小板计数均在4天内恢复至>50,000，并在1周内恢复至>75,000。未发生出血事件或导致死亡的治疗期间出现的不良事件。中位总生存期为7.9个月。DT2216的血浆AUC与剂量成比例，且无药物蓄积。接受0.4 mg/kg DT2216的患者表现出快速且持续的BCL-XL降解。结论：基于仅在第一个周期出现的短暂血小板减少症的快速恢复以及外周血白细胞中BCL-XL的降解，DT2216的RP2D为0.4 mg/kg静脉注射，每周两次。