扩张型心肌病中肌肉特异性核糖体的致病机制

心脏在心肌细胞中使用一种肌肉特异性核糖体，其中核糖体蛋白RPL3被其旁系同源蛋白RPL3L取代。罕见的双等位基因RPL3L突变会导致致命的新生儿扩张型心肌病，但将基因型与心力衰竭联系起来的机制尚不清楚。尽管在人类中呈现隐性遗传模式，Rpl3l敲除小鼠并未表现出明显的心脏表型，这可能是因为通过未知机制补偿性上调了RPL3。本文报告了四个新增病例，并通过整合人类遗传学、患者组织和同基因细胞模型，提出了一个统一的致病模型。患病个体通常携带两种复发性热点错义变异之一，并与一个私有等位基因配对。非热点变异会模拟敲除表型并允许RPL3补偿，而热点变异则诱导核仁蛋白聚集、破坏rRNA加工，并通过保留RPL3L在无义剪接中抑制RPL3的作用来阻断补偿。这些发现确立了RPL3L相关心肌病的功能丧失与功能获得联合作用机制，并为遗传筛查、诊断和治疗开发提供了依据。