利用脐带血CD34⁺ HSPC来源的间皮素特异性CAR-NKT细胞靶向三阴性乳腺癌并展现强大抗肿瘤活性

背景：三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵袭性乳腺癌亚型，其特征是缺乏ER、PR和HER2表达。其侵袭性行为、高度的肿瘤异质性以及免疫抑制性肿瘤微环境（TME）与不良的临床结局、快速的疾病进展和有限的治疗选择相关。尽管嵌合抗原受体（CAR）工程化T细胞疗法显示出一定的前景，但其在TNBC中的应用受到抗原逃逸、TME介导的抑制以及自体细胞生产的物流限制所阻碍。方法：在本研究中，我们采用造血干细胞和祖细胞（HSPC）基因工程以及无饲养层的HSPC分化培养，生成了同种异体IL-15增强型、间皮素特异性CAR工程化恒定自然杀伤T（Allo15MCAR-NKT）细胞。结果：这些细胞通过CAR依赖性和NK受体依赖性的细胞毒性，以及通过其TCR选择性靶向CD1d+ TME免疫抑制细胞，表现出强大且多方面的抗TNBC肿瘤活性。在原位和转移性TNBC异种移植模型中，Allo15MCAR-NKT细胞均显示出强大的抗肿瘤活性，并与强效的效应和细胞毒性表型、低耗竭状态以及良好的安全性相关，且未诱发移植物抗宿主病。结论：综上所述，这些结果支持Allo15MCAR-NKT细胞作为一种具有强大治疗潜力的下一代即用型免疫疗法，适用于TNBC，尤其是在转移、免疫逃逸和治疗抵抗的背景下。