Menin抑制剂DS-1594b在复发/难治性急性白血病患者中的1/2期研究及药代动力学分析

目前已有多种menin抑制剂正在研发中，用于靶向menin依赖性白血病，但现有临床前研究结果显示其活性水平存在差异。本研究报道了DS-1594b menin抑制剂首次人体Ⅰ/Ⅱ期临床试验的Ⅰ期部分（旨在确定Ⅱ期推荐剂量[RP2D]）及药代动力学分析。符合入组标准的患者为年龄≥18岁的复发/难治性（R/R）急性髓系白血病（AML）或急性淋巴细胞白血病（ALL）成人患者，包括但不限于伴有KMT2A重排（r）或NPM1突变的患者。共17例中位年龄56岁（范围19-82岁）的患者接受治疗，其中15例（88%）为R/R AML，2例（12%）为R/R B-ALL；9例（53%）存在KMT2A重排，无患者携带NPM1突变。既往治疗中位线数为3线（范围1-8线），5例患者（29%）曾接受过menin抑制剂治疗。研究共评估了5个剂量递增队列；未确定RP2D，因支持公司在研究剂量水平缺乏疗效及产品线调整的决策，试验于Ⅰ期阶段终止。5例患者（29%）出现分化综合征（DS）：队列1（70 mg每日两次，n=4）中2例分别出现1级和4级DS；队列2（50 mg每日两次/100 mg每日一次，n=4）中3例出现DS，其中2例为2级，1例为3级（视为剂量限制性毒性）。队列3（20 mg/日）未观察到DS，在后续剂量递增队列（队列4和5）中，为改善耐受性采用了从20 mg/日起始的导入递增给药方案。其他≥3级的治疗相关不良事件包括感染：7例患者（41%）出现肺炎和发热性中性粒细胞减少症各7例次，6例患者（35%）发生败血症。未出现与研究药物相关的死亡事件。无患者达到治疗应答，但4例患者（23%）实现骨髓原始细胞减少>25%。药代动力学分析显示DS-1594b约在2小时达峰浓度，总暴露量随剂量递增而增加，并于第1周期第8天达到稳态。DS-1594b在测试剂量下疗效有限，但采用导入给药方案时表现出安全性。