患者筛选与入组
确定符合复发/难治性急性白血病条件的患者
筛选21例患者，17例接受治疗，3例筛选失败，1例撤回同意。入组标准包括年龄≥18岁，R/R AML/ALL，ECOG PS 0-2，充分的器官功能。
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DS-1594 menin抑制剂在复发/难治性急性白血病中的1/2期研究
A phase 1/2 study of DS-1594 menin inhibitor in relapsed/refractory acute leukemias
实验完整度
中包含剂量递增、药代动力学分析、安全性和初步疗效评估，但缺少随机对照或扩展队列，且试验未进入2期。
主要模型
复发/难治性急性髓系白血病患者 复发/难治性B-ALL患者
重点核对
患者入组标准：年龄≥18岁，R/R AML或ALL，ECOG PS 0-2，充分的肝肾功能（研究中明确说明） 剂量递增设计：BOIN设计，起始剂量70 mg BID，后续队列调整，包括50 mg BID/100 mg QD、20 mg QD及导入递增给药 分化综合征评估：5例患者出现DS，其中1例4级，2例3级，导致剂量调整和试验方案修改 药代动力学采样：第1天、第8天和第15天，评估AUC、Cmax、Tmax、半衰期等参数 疗效评估：根据ELN 2017标准，3个月内CR/CRh率，但未观察到缓解
摘要
多种menin抑制剂正在开发中，针对menin依赖性白血病，然而现有的临床前结果显示出不同的活性水平。我们报告了DS-1594b menin抑制剂的首个人体1/2期临床试验的1期部分（以确定推荐的2期剂量[RP2D]）和药代动力学分析。符合条件的患者包括患有复发/难治性（R/R）急性髓系白血病（AML）或急性淋巴细胞白血病（ALL）的成人（≥18岁），包括但不限于KMT2A重排（r）或NPM1突变的患者。17名中位年龄为56岁（范围19-82岁）的患者接受了治疗，15名（88%）患有R/R AML，2名（12%）患有R/R B-ALL；9名（53%）有KMT2A-r，但无一名有NPM1突变。中位既往治疗线数为3（范围1-8），5名患者（29%）曾接受过menin抑制剂。评估了五个剂量递增队列；未建立RP2D，由于支持公司在研究剂量水平缺乏疗效和产品组合调整的决定，试验在1期停止。分化综合征（DS）见于5名患者（29%）；队列1（70 mg每日两次，n=4）中2名，1名分别为1级和4级DS，队列2（50 mg每日两次/100 mg每日一次，n=4）中3名，其中2名为2级，1名患者为3级DS（被视为剂量限制性毒性）。在队列3（20 mg/日）及后续剂量递增队列（队列4和5）中未观察到DS，采用从20 mg/日开始的导入递增给药以提高耐受性。其他≥3级的治疗相关不良事件包括感染：肺炎和发热性中性粒细胞减少各7名（41%），脓毒症6名（35%）。未观察到与研究药物相关的死亡。无患者达到缓解，但4名患者（23%）骨髓原始细胞减少>25%。药代动力学分析显示DS-1594b在约2小时内达到最大浓度，总暴露量随剂量递增而增加，并在第1周期第8天达到稳态。DS-1594b在测试剂量下疗效有限，但采用导入给药方法时似乎是安全的。
实验结论
提炼研究问题、关键发现与证据，快速把握文章的核心贡献。
- 研究问题
- DS-1594b在复发/难治性急性白血病患者中的安全性和初步疗效如何？
- 核心机制
- 通过抑制menin与KMT2A和NPM1的相互作用，阻断下游MEIS/HOXA基因激活，促进白血病细胞分化。
- 主要证据
- 基于17例R/R AML/ALL患者的1期剂量递增研究，观察DS发生率29.4%，未见应答，但4例患者骨髓原始细胞减少>25%，PK显示剂量比例暴露和稳态。
- 研究意义
- 尽管疗效有限，但DS-1594b的安全性可接受，提示menin抑制剂类效应，并强调了导入给药策略以减少DS的必要性。
研究路径
按研究推进顺序梳理实验设计、验证步骤与关键观察。
剂量递增与给药方案
确定最大耐受剂量和推荐的2期剂量
采用BOIN设计，评估5个剂量队列：70 mg BID、50 mg BID/100 mg QD、20 mg QD、50 mg QD（导入递增）、100 mg QD（导入递增）。
安全性评估
评估DS-1594b的安全性和耐受性
监测不良事件，包括分化综合征、感染、QTc延长等。DS发生率29.4%，其中1例4级，2例3级。
疗效评估
评估DS-1594b的抗白血病活性
根据ELN 2017标准评估CR/CRh率，无患者达到缓解，但4例患者骨髓原始细胞减少>25%。
药代动力学分析
评估DS-1594b在体内的暴露和消除特征
基于14例患者的数据，计算PK参数（AUC、Cmax、Tmax等）。DS-1594b在约2小时达到峰浓度，总暴露量随剂量增加，第8天达到稳态。
研究方法
按研究目的归类文中使用的方法，便于定位所需技术。
产品清单
| 实验环节 | 名称 | 品牌 | 货号 |
|---|---|---|---|
| 药代动力学分析 | Phoenix WinNonlin | -- | 8.3.4 |
| 患者治疗 | DS-1594b | -- | -- |
关键环节
汇总复现实验时建议重点确认的条件及原文阅读提示。
| 环节 | 核对要点 |
|---|---|
| 患者入组 | 年龄、疾病类型、ECOG PS、器官功能 阅读提示：Methods: Patients and eligibility |
| 剂量递增 | 起始剂量、剂量水平、导入期方案 阅读提示：Methods: Phase 1; Results: Safety analysis |
| 安全性评估 | DS发生率、毒性等级、处理措施 阅读提示：Methods: Phase 1; Results: Safety analysis; Table 3 |
| 疗效评估 | 反应标准、评估时间点、骨髓原始细胞变化 阅读提示：Methods: Phase 1 study objectives; Results: Treatment efficacy |
| 药代动力学分析 | 采样时间点、分析参数、软件版本 阅读提示：Methods: Pharmacokinetic analysis; Table 4 |