PRIME：基于液体活检的可解释人工智能模型改善了非小细胞肺癌进展风险的预测

背景：尽管循环肿瘤DNA（ctDNA）微小残留病灶（MRD）具有预测价值，但早期或局限性非小细胞肺癌（NSCLC）患者在根治性治疗后准确预测失败风险以指导个体化治疗仍具挑战性。本研究旨在利用全球数据资源开发并验证一个可解释的人工智能辅助模型。方法：从6个队列中收集了接受手术或根治性放化疗的I–III期NSCLC患者的液体活检数据、血液基因组改变、临床病理特征和生存结局。PRIME（通过ctDNA-MRD、突变和临床治疗特征的可解释机器学习预测进展风险）在4个队列中采用6种机器学习算法进行训练，并在2个独立队列中进行验证。模型性能通过曲线下面积（AUC）评估，并通过SHapley Additive exPlanations（SHAP）进行解释。来自癌症基因组图谱的430例II–III期NSCLC患者的肿瘤组织全外显子组测序（WES）或全基因组测序（WGS）数据以及1149名受试者的RNA测序（RNA-seq）数据被用于验证外周血中检测到的突变的预后效应并研究潜在机制。结果：分析了来自493例患者的781份血液样本组成的全球数据集。临床分期、治疗前ctDNA、治疗后MRD、血液中Kelch样ECH相关蛋白1（KEAP1）、丝氨酸/苏氨酸激酶11（STK11）和周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A（CDKN2A）突变以及治疗方式与疾病进展风险显著相关，并因此纳入模型训练。WES/WGS和RNA-seq证实了KEAP1、STK11和CDKN2A突变的不良预后效应，其特征是抑制性肿瘤微环境和减弱的体液免疫。神经网络（NN）模型在训练集（AUC = 0.85，95% CI 0.81–0.89）和验证集（AUC = 0.82，95% CI 0.74–0.89）中均显示出对治疗失败风险的最佳预测能力。SHAP分析表明，MRD（+0.306）、治疗方式（+0.128）和治疗前ctDNA（+0.043）位列前三大贡献因素。NN-PRIME优于单一的液体活检生物标志物和临床治疗特征，并在不同临床场景中表现出一致的稳健性。NN-PRIME识别的高风险患者预后较差，但术后辅助治疗获益显著。结论：作为一个整合了易于获取且关键的临床基因组预测因素的可解释模型，PRIME实现了增强的性能，能够进行早期结果预测、精细的风险分层和个体化临床决策。补充信息：在线版本包含补充材料，网址为10.1186/s40779-025-00679-z。关键词：非小细胞肺癌，人工智能，液体活检，机器学习，循环肿瘤DNA，微小残留病灶。