Dync1h1对斑马鱼光转导蛋白运输及感光细胞发育和维持的影响

目的：视网膜色素变性（RP）是一种遗传性视网膜疾病，其特征是感光细胞（PRC）进行性变性。识别潜在致病基因并了解PRC变性的机制对于改善诊断和治疗至关重要。负责沿微管进行逆行轴突运输的细胞质动力蛋白1在神经元功能中发挥关键作用。本研究利用dync1h1缺陷斑马鱼来探究其在PRC形态发生和变性中的作用。方法：通过Sanger测序确认杂合和纯合dync1h1缺陷斑马鱼。通过组织学分析评估形态学变化和视网膜表型。使用RNA测序和生物信息学探索dync1h1−/−斑马鱼的分子机制，并在体内验证内质网（ER）应激和凋亡通路。结果：Dync1h1−/−斑马鱼表现出严重的发育缺陷，包括小眼、视网膜层状结构紊乱和PRC凋亡。在dync1h1+/−中，观察到轻度但进行性的生长迟缓和PRC缺陷。Dync1h1缺失损害逆行轴突运输，导致纤毛生物发生缺陷和PRC中光转导蛋白转运障碍。这引发ER应激，激活BiP-ATF4-CHOP信号通路并导致PRC变性。结论：Dync1h1对于维持PRC中的逆行轴突运输和光转导蛋白的正确运输至关重要。未解决的ER应激诱导的PRC凋亡是DYNC1H1相关视网膜变性的关键因素。这项研究为视网膜变性疾病的精确诊断提供了重要见解，并可能有助于开发靶向疗法。