抑制P2X7通路减轻小胶质细胞活化和焦亡促进实验性视网膜脱离中光感受器存活

目的：光感受器（PR）死亡是视网膜脱离（RD）中不可逆视力丧失的最终原因。尽管在RD后观察到小胶质细胞浸润到视网膜下间隙（SRS），但小胶质细胞活化的分子机制及其浸润后果仍不清楚。我们旨在揭示小胶质细胞活化起始的机制，以帮助探索促进PR存活的潜在疗法。方法：通过向C57BL/6J野生型小鼠的SRS注射透明质酸钠建立RD模型。使用ATP微板测定试剂盒测量三磷酸腺苷（ATP）。使用生物信息学分析评估人类数据集和小鼠RD转录组中与ATP结合相关的上调受体。通过qPCR、WB和免疫荧光在体内和体外确认P2X7、其下游信号通路和小胶质细胞焦亡的表达。通过细胞计数试剂盒-8测量PR的细胞活力。将P2X7拮抗剂亮蓝G（BBG）通过视网膜下或腹腔注射以抑制体内小胶质细胞活化，并用于体外小胶质细胞系处理。通过免疫荧光和WB检测小胶质细胞活化和焦亡的减少。通过苏木精-伊红染色、TUNEL检测和视网膜电图分析测量对PR的保护作用。结果：结果显示，RD后SRS中释放的细胞外ATP触发P2X7活化并吸引小胶质细胞。P2X7活化诱导的炎症小体激活下游级联反应导致小胶质细胞焦亡，进而导致PR死亡。体外ATP活化的小胶质细胞导致PR死亡。P2X7阻断通过抑制小胶质细胞活化和焦亡在形态学和功能上拯救了PR。结论：这些结果阐明，ATP诱导的P2X7介导的小胶质细胞活化导致小胶质细胞焦亡，从而促进PR死亡。适当抑制小胶质细胞焦亡可能作为减少RD中PR死亡的药物治疗策略。