Epac1上调通过诱导线粒体分裂、活性氧产生和凋亡促进周细胞丢失

目的：缺血性视网膜病变的致病机制复杂且知之甚少。本研究探讨由cAMP直接激活的交换蛋白(Epac)1信号在缺血性视网膜病变(包括威胁视力的糖尿病视网膜病变)周细胞损伤中的作用。方法：采用视网膜缺血再灌注损伤和链脲佐菌素诱导的1型糖尿病小鼠模型研究这些疾病的发病机制。通过Epac1基因敲除小鼠模型确定Epac1信号在缺血性视网膜病变发病机制中的作用。通过使用Epac1特异性RNA干扰和药理学抑制剂在原代人视网膜周细胞中特异性调节Epac1活性，研究Epac1介导的周细胞功能障碍响应高糖的细胞和分子机制。结果：缺血性损伤或糖尿病诱导的视网膜毛细血管变性伴随着小鼠视网膜血管系统(包括内皮细胞和周细胞)中Epac1表达增加。Epac1基因缺失保护了缺血性损伤诱导的小鼠视网膜周细胞丢失和毛细血管变性。此外，高糖诱导的视网膜周细胞中Epac1表达伴随着Drp1磷酸化、线粒体分裂、活性氧产生和caspase 3激活的增加。通过RNA干扰或药理学方法抑制Epac1阻断了高糖介导的线粒体功能障碍和caspase 3激活。结论：我们的研究揭示了Epac1信号在视网膜周细胞线粒体动力学、活性氧产生和凋亡中的重要作用，并确定Epac1是治疗缺血性视网膜病变的治疗靶点。