地高辛通过抑制铁死亡减轻高眼压并保护小梁网细胞

目的：新出现的证据表明铁死亡在青光眼发病过程中的小梁网（TM）损伤中发挥作用。本研究旨在系统表征原发性开角型青光眼（POAG）中铁死亡相关基因特征，并鉴定靶向该机制的小分子治疗药物。方法：我们对东亚人群全基因组关联研究数据进行孟德尔随机化（MR）分析，以评估血液金属与POAG之间的因果关系。使用ELISA检测POAG患者房水中的铁死亡相关指标（铁离子、MDA、GPX4、GSH）。将POAG患者TM的全基因组表达与铁死亡相关基因集（FerrDb）整合，以鉴定核心调控基因。利用CMap数据库和分子对接筛选治疗性化合物，并在过氧化氢（H₂O₂）诱导的TM铁死亡模型中进行后续验证。将地高辛配制为局部滴眼液，每天两次给予慢性高眼压（COH）大鼠模型，以评估其降眼压疗效。结果：MR分析显示，血清铁水平升高 causally 增加POAG风险。POAG患者铁和MDA水平升高，而GPX4和GSH水平降低。我们鉴定了14个铁死亡相关差异表达基因，PPI分析指出SLC2A3、SCD和HBA1是连接铁死亡与TM损伤的关键基因。它们的失调加剧了脂质过氧化级联反应。CMap筛选和分子对接提示ATP酶抑制剂地高辛是潜在的POAG治疗药物。地高辛显著减轻H₂O₂诱导的HTMC铁死亡，降低MDA并恢复GPX4，最终降低COH眼的眼压。结论：我们的研究结果确定地高辛是一种有前景的治疗药物，通过SLC2A3/SCD/HBA1通路抑制铁死亡并降低眼压，为POAG治疗提供了变革性策略。关键词：铁死亡，原发性开角型青光眼（POAG），小梁网，小分子药物，眼压（IOP）