鉴定调控胎盘sFLT1表达的转录因子

可溶性FMS样酪氨酸激酶1（sFLT1）水平升高与子痫前期、慢性肾脏疾病和肾移植排斥反应有关。然而，较低水平的sFLT1在各种过程中表现出有益特性，例如足细胞中肌动蛋白细胞骨架的组织和健康妊娠中的免疫调节。因此，了解sFLT-1的转录调控并维持适当的表达水平对于有效治疗子痫前期和其他疾病至关重要。从三个早孕期胎盘中分离细胞滋养层细胞（CTBs），并分化为绒毛外滋养层细胞（EVTs）6天。在不同时间点提取RNA并进行RNA测序。分析差异表达基因（DEGs）和转录因子（DETFs）。对从EVTs和CTBs中筛选出的DEGs进行转录因子（TF）富集分析和通路分析。直接将TF抑制剂加入原代CTBs或在CTB向EVT分化过程中加入，以确认TFs对sFLT1表达的调控作用。CTBs和EVTs之间共有197个TFs差异表达，其中通过ChEA3和KnockTF软件预测出15个可能调控sFLT1表达的DETFs（EPAS1、ETS1、TBX3、CEBPB、FLI1、TEAD4、GATA4、TBX2、LMX1B、ARNT、FOXM1、ERF、PRDM1、TFAP2A和NR2F2）。在CTBs分化为EVTs和合体滋养层细胞（STBs）时，验证了15个DETFs的mRNA水平。FOXM1和CEBPB的调控作用在体外实验中得到证实，并在CTBs分化为EVTs及早孕期胎盘中验证了它们的表达模式。通路分析显示，FLT1参与P13K-Akt、Rap1、MAPK、Ras和HIF-1信号通路、局部粘附以及细胞因子-细胞因子受体相互作用。蛋白质-蛋白质相互作用分析显示，FLT4、PDGFB、TGFB1、IL6R、TNFRSF1B、CSF1R和TGFB2与FLT1相互作用。所鉴定的TFs可作为子痫前期治疗靶点，将sFLT1水平维持在适当范围内。