桩蛋白调节与颗粒细胞黏着斑相关的雄激素受体表达

桩蛋白是一种普遍表达的衔接蛋白，是黏着斑、细胞运动和凋亡所必需的。桩蛋白最近也被认为是前列腺癌细胞和其他细胞中非基因组雄激素受体信号传导的介质。我们试图研究桩蛋白和雄激素受体在颗粒细胞中的关系，其中雄激素作用、凋亡和黏着斑已知重要，但桩蛋白的作用研究不足。我们最近表明，小鼠颗粒细胞中桩蛋白敲除可提高老年小鼠的生育能力。在这里，我们证明人颗粒样KGN细胞中桩蛋白敲低，以及小鼠原代颗粒细胞中敲除，都会导致雄激素受体蛋白减少，但mRNA表达不减少。此外，我们发现，在没有桩蛋白的情况下，雄激素受体蛋白和mRNA的半衰期均缩短约三分之一，但细胞通过上调雄激素受体基因表达来适应慢性桩蛋白缺失。使用共免疫荧光和邻位连接实验，我们表明桩蛋白和雄激素受体以黏着斑激酶依赖性方式在颗粒细胞的质膜上共定位，并且黏着斑的破坏导致雄激素受体蛋白水平降低。我们的发现表明，桩蛋白将雄激素受体招募到颗粒细胞膜，在那里它可能免受蛋白酶体降解，并准备进行非基因组信号传导，正如在其他组织中所报道的那样。为了研究这在雄激素过剩疾病中的生理意义，我们在慢性出生后双氢睾酮暴露诱导的多囊卵巢综合征小鼠模型中测试了颗粒细胞特异性桩蛋白敲除的效果。虽然没有一只对照小鼠有发情周期，但33%的桩蛋白敲除小鼠有周期，表明桩蛋白缺失可能通过降低雄激素受体表达来部分保护免受雄激素过剩的负面影响。来自DHT诱导的PCOS小鼠的桩蛋白敲除颗粒细胞也比同窝对照颗粒细胞产生更多的雌二醇。因此，桩蛋白可能是治疗女性雄激素相关疾病（如PCOS）的新靶点。