MYO1F通过促进GAPDH乙酰化调控T细胞活化与糖酵解代谢

T细胞正常的细胞代谢对于有效的免疫反应至关重要。然而，当受到内在或外在代谢因子失调影响时，T细胞可能参与多种疾病的发生，如癌症和自身免疫性疾病。然而，T细胞的代谢调控机制尚未完全阐明。本研究表明，MYO1F在TCR刺激后的人和小鼠T细胞活化中是必需的，并且T细胞特异性敲除Myo1f的小鼠由于体内T细胞活化受损，表现出肿瘤负荷增加和实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）严重程度减轻。机制上，TCR刺激后，MYO1F在酪氨酸607和634位点被LCK磷酸化，这一过程对于α-TAT1（一种乙酰转移酶）介导的甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）在Lys84、86和227位点的乙酰化至关重要，这些过程对其活化、细胞糖酵解以及T细胞的效应功能至关重要。重要的是，我们发现VAV1-MYO1F融合蛋白（一种在周围T细胞淋巴瘤（PTCL）中反复出现的致癌蛋白）能促进GAPDH的过度乙酰化及其活化，从而导致异常的糖酵解和T细胞增殖，而抑制GAPDH活性显著限制了T细胞的活化和增殖，并延长了hVAV1-MYO1F敲入小鼠的生存期。此外，在携带VAV1-MYO1F基因融合的人PTCL患者样本中证实了GAPDH的过度乙酰化。总之，本研究不仅揭示了MYO1F调控T细胞代谢以及VAV1-MYO1F融合诱导PTCL的机制，还为PTCL的治疗提供了有前景的治疗靶点。