硫链丝菌素通过促进RORγt泛素化和调节菌群失调缓解实验性结肠炎

硫链丝菌素（Thiostrepton，TST）是一种具有多效性的天然抗生素。本研究旨在阐明TST对实验性结肠炎的治疗作用并确定其作用靶点。通过葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎模型和T细胞转移性结肠炎模型评估了TST对结肠炎症的影响。通过细胞因子谱分析、免疫表型分析和生物化学方法研究了TST的治疗靶点。在肠道菌群耗竭及粪便微生物移植（FMT）处理的DSS诱导结肠炎小鼠中，评估了TST对肠道菌群的影响及其在结肠炎中的作用。通过16S rDNA和宏基因组测序确定了TST引起的肠道菌群改变。本研究发现，TST治疗能显著改善DSS诱导模型和T细胞转移模型中的结肠炎。具体而言，TST靶向视黄酸相关孤儿核受体RORγt，减少DSS诱导结肠炎小鼠中γδ T细胞、3型固有淋巴细胞（ILC3s）和Th17细胞的IL-17A产生。同样，在T细胞转移结肠炎模型中，TST选择性阻止Th17细胞发育；在体外实验中，TST抑制初始CD4+ T细胞向Th17细胞分化。机制上，TST通过促进Itch与RORγt结合，诱导RORγt泛素化降解。此外，TST还能逆转菌群失调以控制结肠炎症。综上所述，本研究结果揭示了TST通过减少IL-17A产生和调节菌群失调来缓解结肠炎症的先前未被探索的作用，表明TST是治疗炎症性肠病（IBD）的潜在候选药物。