甲羟戊酸通路调节小鼠植入前胚胎的内质网应激和滋养外胚层谱系特化

早期胚胎容易受到环境因素（如母亲服用的药物）的影响。由于高胆固醇血症的患病率不断上升，越来越多的育龄女性正在服用称为他汀类的降胆固醇药物。先前，我们显示他汀类药物抑制甲羟戊酸通路会损害小鼠植入前发育，通过调节HIPPO信号通路，这是滋养外胚层（TE）谱系特化的关键调节因子。在此，我们进一步评估了在形态发生和细胞谱系特化时间窗口内，甲羟戊酸通路抑制所改变的相关分子事件。全转录组分析显示，他汀处理导致多个过程相关的基因表达失调，包括胆固醇生物合成、HIPPO信号、细胞谱系特化和内质网（ER）应激反应。我们探索了将甲羟戊酸通路与ER应激联系起来的机制，因为它对胚胎健康和发育有潜在影响。当他汀处理的胚胎补充甲羟戊酸通路产物香叶基香叶基焦磷酸（GGPP）时，ER应激反应基因的上调被抑制。抑制香叶基香叶基化足以上调ER应激反应基因。然而，ER应激反应基因并未因抑制ras同源家族成员A（RHOA）（一种香叶基香叶基化靶标）而上调，尽管它干扰了TE特化和囊胚腔形成。相反，抑制Rac家族小GTP酶1（RAC1），另一种香叶基香叶基化靶标，上调了ER应激反应基因，而它并未损害TE特化或腔形成。因此，我们的研究表明，甲羟戊酸通路通过GGPP依赖性激活两个不同的小GTP酶RAC1和RHOA，分别调节植入前胚胎的细胞稳态（ER应激抑制）和分化（TE谱系特化）。将研究结果转化到人类胚胎和临床环境需要进一步调查。