PP1γ1无法替代哺乳动物特有的PP1γ2亚型以支持雄性生育力和精子功能

简而言之：蛋白磷酸酶1催化亚基γ亚型2（PP1γ2）是一种仅在哺乳动物睾丸和精子细胞中表达的独特磷酸酶。该亚型对精子运动能力和生育力至关重要，且PP1γ1亚型无法替代其功能。摘要：丝氨酸-苏氨酸磷酸酶家族包含四个旁系同源蛋白——PP1α、PP1β、PP1γ1和PP1γ2，分别由Ppp1ca、Ppp1cb和Ppp1cc三个基因编码。蛋白磷酸酶PP1γ2作为Ppp1cc基因的两种亚型之一，特异性表达于睾丸生精细胞及精子中，而PP1γ1则存在于体细胞。这两种仅出现于哺乳动物的PP1γ亚型通过可变剪接形成，其差异仅存在于C端结构域。小鼠Ppp1cc基因的全敲除或睾丸特异性敲除会因精子释放过程受阻及精子发生中后期缺陷导致雄性不育。在分化生精细胞中通过睾丸特异性启动子驱动PP1γ2的转基因表达，可成功挽救Ppp1cc敲除小鼠的精子发生与生育能力。PP1γ2为何仅存在于哺乳动物精子且不可或缺仍是未解之谜。本研究构建了仅表达PP1γ1亚型的Ppp1cc基因敲入小鼠模型。敲入小鼠的精子发生过程正常，其睾丸表达的PP1γ1与野生型小鼠的PP1γ2以同等水平整合入精子。然而，携带PP1γ1的精子表现出鞭毛摆动幅度减弱和运动能力下降，导致雄性小鼠生育力严重受损。尽管野生型小鼠中PP1γ2同时存在于精子头部和尾部，敲入小鼠的PP1γ1却在精子头部缺失，从而改变了精子内部的蛋白磷酸酶分布格局。精子蛋白质磷酸化组学分析揭示了PP1γ1功能受损的潜在分子机制：研究发现PP1的已知底物GSK3α在敲入精子中出现调控异常。本研究为PP1γ2亚型特异性维持雄性生育力的机制提供了初步解释。