持续YAP1信号通路改变小鼠黄体细胞和缪勒管间充质细胞的命运

摘要：近期研究表明，Hippo细胞内信号通路对卵巢及雌性生殖道等多种组织的稳态维持具有重要作用。为深入探究Hippo效应因子YAP1在雌性生殖系统中的功能，本研究构建了两种转基因小鼠模型：一种在窦卵泡颗粒细胞中特异性表达显性稳定突变体YAP5SA（R26YAP5SA ;CYP19-cre），另一种在苗勒管间充质细胞中表达该突变体（R26YAP5SA ;Amhr2 cre/+）。意外发现，R26YAP5SA ;CYP19-cre小鼠卵巢中的YAP5SA表达并未出现在颗粒细胞，而是定位在部分黄体细胞内，导致这些黄体细胞转分化为具有肌成纤维细胞形态与功能特征的细胞（包括胶原沉积）。这些细胞聚集成近似球形的病灶并持续存在于卵巢中，但不影响卵巢功能或生育能力。成年R26YAP5SA ;CYP19-cre小鼠卵巢中还形成了类似生精小管的结构，其中包含SOX9阳性的支持样细胞，但缺乏生殖细胞。尽管此前在颗粒细胞缺失Hippo激酶Lats1/2的小鼠中曾报道过多谱系转分化现象，但比较转录组分析显示，表达YAP5SA的颗粒细胞与缺失Lats1/2的颗粒细胞在转录组改变方面相似性有限。R26YAP5SA ;Amhr2 cre/+小鼠则出现严重的生殖道发育缺陷，这归因于胚胎发生期间苗勒管间充质细胞向肌成纤维细胞的转分化。综上，这些结果表明持续的YAP1信号能诱导黄体细胞和苗勒管间充质细胞发生转分化，进一步凸显了Hippo信号通路在维持这些细胞命运中的关键作用。