持续YAP1信号改变小鼠黄体细胞和米勒管间充质细胞的命运

最近的研究表明，Hippo细胞内信号通路是包括卵巢和女性生殖道在内的多种组织稳态所必需的。为了进一步明确Hippo效应因子YAP1在女性生殖系统中的作用，设计了转基因小鼠模型，将显性稳定突变形式的YAP1（称为YAP5SA）的表达定向到窦卵泡的颗粒细胞（R26YAP5SA;CYP19-cre）和米勒管间充质细胞（R26YAP5SA;Amhr2cre/+）。出乎意料的是，在R26YAP5SA;CYP19-cre小鼠的卵巢中，YAP5SA表达未在颗粒细胞中检测到，而是在一部分黄体细胞中检测到。这导致黄体细胞转分化为具有肌成纤维细胞形态和功能特征的细胞，包括胶原沉积。这些细胞聚集成大致球形的病变，持续存在于卵巢中，但不干扰卵巢功能或生育能力。在成年R26YAP5SA;CYP19-cre小鼠的卵巢中也形成了类似曲细精管的结构，包含SOX9阳性的支持样细胞但没有生殖细胞。尽管已有报道在颗粒细胞中缺乏Hippo激酶Lats1和-2的小鼠中发生多谱系转分化，但对表达YAP5SA的颗粒细胞与缺乏Lats1/2的颗粒细胞进行的比较转录组分析显示，转录组变化的相似性很小。R26YAP5SA;Amhr2cre/+小鼠的生殖道有严重的发育缺陷，这归因于胚胎发生过程中米勒管间充质细胞转分化为肌成纤维细胞。总之，这些结果表明，持续的YAP1信号在黄体细胞和米勒管间充质细胞中诱导转分化，并进一步强调了Hippo信号在维持其命运中的作用。