骨关节炎小鼠模型的计算翻译预测人类疾病

目的：将临床前研究的生物学见解转化为人类疾病知识是生物医学研究中的一个紧迫挑战，骨关节炎领域亦不例外。可转化成分回归分析（TransComp-R）是一种先前用于识别预测人类疾病状态的生物学通路计算框架。本研究旨在评估两种常见创伤后骨关节炎小鼠模型——内侧半月板手术失稳模型（DMM）与非侵入性前交叉韧带断裂模型（ACLR）——对人类骨关节炎研究软骨转录组数据的可转化性。方法：分析来自小鼠模型和人类骨关节炎的公开软骨转录组数据。运用TransComp-R将人类骨关节炎数据分别投射至DMM或ACLR小鼠模型的主成分分析空间。通过逐步增加纳入人类性别与年龄协变量的线性回归模型复杂度，将主成分与人类骨关节炎进行回归分析。随后采用基因集富集分析法解析能显著区分人类骨关节炎组与对照组的小鼠主成分相关生物学通路。结果：通过TransComp-R分析，我们在DMM与ACLR模型中识别出不同的富集生物学通路。两种小鼠模型均成功预测至少一项人类研究，其累计解释方差超过50%。可转化的DMM主成分揭示了与炎症、细胞信号传导及代谢相关的通路，而可转化的ACLR主成分则呈现与骨关节炎相关的免疫功能及其他细胞通路。结论：在对照个体无关节病变史的人类研究中，两种小鼠模型均能更有效地预测骨关节炎。这种跨物种、协变量感知的转化研究方法为选择用于人类治疗探索和通路分析的临床前模型提供了支持。