Orexin A 通过 OXR2/CaMKKβ/AMPK 信号通路减轻小鼠脑出血后的神经炎症

背景：Orexins 是两种神经肽（orexin A, OXA；orexin B, OXB），主要由下丘脑外侧区分泌，通过激活两种受体（orexin receptor 1, OXR1；orexin receptor 2, OXR2）发挥广泛的生理作用。OXA 对 OXR1 和 OXR2 具有同等的亲和力，而 OXB 优先结合 OXR2。OXA 通过简单扩散快速穿过血脑屏障。许多研究报道了 OXA 通过调节炎症反应对神经系统疾病的保护作用，炎症反应也是脑出血（ICH）的基本病理过程。然而，OXA 在 ICH 中的神经保护机制尚未被探索。方法：采用立体定向注射自体动脉血至雄性 CD-1 小鼠右侧基底节建立 ICH 模型。外源性 OXA 经鼻内给药；CaMKKβ 抑制剂（STO-609）、OXR1 拮抗剂（SB-334867）和 OXR2 拮抗剂（JNJ-10397049）经腹腔给药。ICH 后评估神经行为学、血肿体积和脑含水量。采用 Western blot 和 ELISA 评估下游机制。结果：OXA、OXR1 和 OXR2 在小胶质细胞和星形胶质细胞中中度表达，在神经元中丰富表达。ICH 后 OXA 表达降低，而 OXR1 和 OXR2 表达升高。OXA 治疗显著改善了短期和长期神经功能结果，并减轻了同侧半球的脑水肿。OXA 给药上调了 p-CaMKKβ、p-AMPK 和抗炎细胞因子，同时下调了 p-NFκB 和促炎细胞因子；这种效应被 STO-609 或 JNJ-10397049 逆转，但未被 SB-334867 逆转。结论：OXA 改善了 ICH 后的神经功能结果并减轻了脑水肿，可能通过 OXR2/CaMKKβ/AMPK 通路减轻神经炎症。关键词：Orexins, 食欲素受体, 脑出血, 继发性脑损伤, 神经炎症