食欲素A通过OXR2/CaMKKβ/AMPK信号通路减轻小鼠脑出血后神经炎症

背景：Orexins是两种主要由外侧下丘脑分泌的神经肽（orexin A, OXA；orexin B, OXB），通过激活两种受体（orexin receptor 1, OXR1；orexin receptor 2, OXR2）发挥广泛的生理效应。OXA对OXR1和OXR2具有同等亲和力，而OXB则优先结合OXR2。OXA可通过简单扩散快速穿过血脑屏障。许多研究报道OXA通过调节炎症反应对神经系统疾病具有保护作用，而炎症反应也是脑出血（ICH）的基本病理过程。然而，OXA在ICH中的神经保护机制尚未被探索。方法：采用立体定向注射自体动脉血至雄性CD-1小鼠右侧基底节建立ICH模型。外源性OXA通过鼻内给药；CaMKKβ抑制剂（STO-609）、OXR1拮抗剂（SB-334867）和OXR2拮抗剂（JNJ-10397049）通过腹腔注射给药。ICH后评估神经行为测试、血肿体积和脑含水量。采用Western blot和ELISA评估下游机制。结果：OXA、OXR1和OXR2在小胶质细胞和星形胶质细胞中适度表达，在神经元中大量表达。ICH后OXA表达下降，而OXR1和OXR2表达增加。OXA治疗不仅显著改善了短期和长期的神经功能预后，还减少了同侧半球的脑水肿。OXA给药在ICH后上调了p-CaMKKβ、p-AMPK和抗炎细胞因子，同时下调了p-NFκB和促炎细胞因子；这一效应被STO-609或JNJ-10397049逆转，但不受SB-334867影响。结论：OXA改善了ICH后的神经功能预后并减轻了脑水肿，其机制可能是通过OXR2/CaMKKβ/AMPK通路减轻神经炎症。