敲除p53相关蛋白激酶通过抑制PD-L1表达并增强CD8 T细胞浸润来抑制太阳紫外光诱导的光致癌作用

非黑色素瘤皮肤癌主要由太阳紫外线暴露引起，是美国最常见的癌症类型。PRPK（p53相关蛋白激酶）是一种参与多种癌症（包括结肠癌、骨髓瘤和肝细胞癌）的蛋白激酶。本研究利用CRISPR/Cas9技术在SKH1无毛小鼠中构建了表皮特异性PRPK敲除模型，通过将loxP侧翼的PRPK等位基因小鼠与角蛋白14-Cre（K14.Cre）小鼠杂交实现。研究发现，表皮特异性敲除PRPK能显著抑制模拟太阳光诱导的非黑色素瘤皮肤癌的肿瘤生长。敲低PRPK通过诱导G1期阻滞和促进细胞凋亡，显著抑制皮肤鳞状细胞癌细胞的生长。机制上，PRPK缺失抑制了增殖细胞核抗原和PD-L1的表达，同时降低了介导PD-L1表达的转录因子c-Myc、c-Jun、NF-κB和激活蛋白-1的表达水平。通过三维培养系统，我们进一步证明PRPK缺失可抑制皮肤鳞状细胞癌细胞的生长。流式细胞术分析表明，PRPK缺失能增强CD8 T细胞的浸润，同时伴随IL-6、MIP-2和VEGF水平的显著降低，从而重塑肿瘤微环境以支持CD8 T细胞浸润。综上所述，本研究证实PRPK缺失通过抑制PD-L1表达和增强CD8 T细胞浸润来抑制太阳紫外线诱导的光致癌过程，凸显了其作为非黑色素瘤皮肤癌治疗靶点的潜力。