缺氧与IL-15协同诱导CD8 T细胞表达穿孔素并促进小鼠皮肤利什曼病的皮肤损伤

皮肤利什曼病是由利什曼原虫属原生动物寄生虫引起的疾病，尽管寄生虫影响疾病严重程度，但细胞毒性CD8 T细胞反应介导了对感染皮肤的损伤。我们发现细胞毒性蛋白穿孔素仅在CD8 T细胞被招募至利什曼原虫感染皮肤时才表达，这表明病灶炎症信号诱导了穿孔素表达。在本研究中，利用利什曼主要感染小鼠模型，我们证明穿孔素的表达由缺氧和IL-15共同驱动，这两种信号均存在于利什曼原虫感染皮肤的微环境中。我们还证明，在皮肤利什曼病病灶中，Il15 mRNA的主要来源是中性粒细胞和巨噬细胞，并且在体外暴露于缺氧条件下的巨噬细胞产生更多Il15。由于穿孔素仅存在于病灶中，我们重新配制了一种用于局部应用的小分子穿孔素抑制剂，并发现局部抑制穿孔素足以改善已形成的皮肤利什曼病病情。因此，局部穿孔素抑制可被视为治疗皮肤利什曼病及其他由细胞毒性CD8 T细胞参与发病机制的炎症性皮肤病的策略。