基底细胞痣综合征肿瘤通过基底细胞向鳞状细胞癌转化获得耐药性

虽然基底细胞癌（BCC）起源于异位刺猬（Hedgehog）通路激活，并可被通路抑制剂治疗，但散发性BCC表现出高耐药率，而携带种系Patched（PTCH1）突变的Gorlin综合征患者中出现的肿瘤则被抑制剂治疗统一抑制。在少数情况下，接受长期抑制剂治疗的Gorlin综合征患者会出现个别耐药的肿瘤克隆，并迅速进展，但这种耐药的基础仍未得到研究。在此，我们报道了一个在Gorlin患者中出现的SMOi耐药肿瘤病例，该患者接受抑制性SMOi治疗近十年。通过结合多组学和空间转录组学，我们在细胞和组织水平上定义了肿瘤群体，得出结论：Gorlin肿瘤可以通过先前描述的基底细胞向鳞状细胞癌转化（BST）机制对SMOi产生耐药。有趣的是，通过空间全外显子组基因组分析，我们提名PCYT2、ETNK1和磷脂酰乙醇胺生物合成途径作为BST耐药的遗传抑制因子。这些观察为研究肿瘤进化提供了一个通用框架，并为Gorlin综合征以及散发性BCC对SMOi的耐药机制提供了重要的临床见解。