RIG-I激动剂促进胰腺导管腺癌中的抗原扩散并增强CAR-T反应的持久性

背景：胰腺导管腺癌（PDAC）对嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法仍基本无效。T细胞浸润不足、高度免疫抑制的微环境以及抗原丢失是CAR-T细胞疗法面临的主要挑战。方法：我们使用同源和人源异种移植PDAC模型，研究了合成5'-三磷酸RNA（3p-RNA）——一种胞质双链RNA传感器视黄酸诱导基因I（RIG-I）的激动剂——与CAR-T细胞疗法的协同治疗效果。通过流式细胞术、多重细胞因子阵列、酶联免疫斑点（ELISpot）和疫苗接种-攻击实验，评估了肿瘤生长、趋化因子分泌、免疫细胞组成、CAR-T持久性以及内源性T细胞反应。结果：3p-RNA迅速诱导I型干扰素产生，并伴随趋化因子配体CCL5和CXCL9/10/11的分泌，形成趋化因子梯度，将趋化因子受体CCR5+/CXCR3+ CAR-T细胞募集至肿瘤内。RIG-I激活增强了CAR-T细胞的增殖、活性及其持久性。联合疗法在60%-70%的小鼠中根除了已形成的肿瘤，而任一单药疗法基本无效。治愈的动物能够抵抗CAR抗原阴性肿瘤细胞的再次攻击，证明了抗原扩散和内源性T细胞反应的存在。结论：瘤内RIG-I启动可重编程PDAC微环境，将无应答的癌症转变为对CAR-T敏感的肿瘤，并支持持久、多抗原免疫。这些发现表明3p-RNA是一种快速、临床可行的联合疗法，可将CAR-T疗效扩展至实体瘤。