正向调节sigma-1受体：减轻肌萎缩侧索硬化疾病进展的新策略

背景：肌萎缩侧索硬化症（ALS）的特征是运动神经元退化，导致肌肉无力和进行性瘫痪。目前尚无治疗方法能够阻止或逆转该疾病的进展。氧化应激、线粒体功能障碍、未折叠蛋白积累和炎症是ALS中相互关联的关键因素。一种有效的治疗策略是寻找能够打破这一导致神经元功能障碍和死亡的恶性循环的分子。靶向sigma-1受体（S1R）可能实现这一目标，因为这种伴侣蛋白调节多种细胞生存机制。迄今为止，S1R激活对ALS的影响已通过特定激动剂进行研究，且主要针对仅占患者2%的SOD1突变。在本研究中，比较了两种不同的S1R激活剂——参考激动剂PRE-084和正性调节剂OZP002——对两个关键ALS基因（TDP43和C9orf72）的影响。方法：使用ELISA测定S1R与结合免疫球蛋白蛋白（BiP）的解离。通过递增浓度在斑马鱼幼体上比较OZP002与PRE-084的毒性。在表达突变TDP43或一种C9orf72毒性二肽的斑马鱼中，评估OZP002和PRE-084对运动逃避反应的效果。通过qPCR研究它们对NRF2靶基因表达的影响。在TDP43A315T小鼠中，通过转棒实验和平衡木行走测试进一步检测其对运动表现的改善作用。我们还分析了运动神经元损失和胶质细胞反应性。结果：OZP002是S1R的正性调节剂，能够增加由正构激动剂诱导的S1R-BiP复合物的解离。OZP002和PRE-084激活S1R均能恢复表达TDP43或一种C9orf72毒性二肽的ALS斑马鱼的运动反应。这种神经保护作用至少部分归因于NRF2级联的刺激，而非直接相互作用。更重要的是，OZP002和PRE-084在TDP43A315T转基因小鼠中预防了运动缺陷和脊髓运动神经元的退化。两种激活剂也减少了星形胶质细胞和小胶质细胞的反应性。结论：本研究强调了S1R激活在缓解ALS病理中的治疗价值。此外，我们表明正性调节剂为开发用于ALS治疗的新型S1R激活化合物铺平了道路。