槟榔碱通过上调CD155表达促进口腔鳞状细胞癌的免疫逃逸

背景：槟榔是全球第四大易成瘾物质，且为已知的1类致癌物。长期咀嚼槟榔与口腔鳞状细胞癌（OSCC）的发生密切相关，但其致癌机制尚不明确。方法：我们近期采用空间多组学技术，绘制了槟榔相关OSCC的免疫微环境图谱，发现其中免疫检查点分子CD155显著上调。通过定量逆转录聚合酶链反应、蛋白质印迹法、免疫荧光、动物实验等方法，进一步探究并验证了槟榔碱引起CD155上调的原因及其在OSCC中导致的免疫逃逸结果。结果：研究发现，槟榔活性成分槟榔碱可诱导OSCC细胞中CD155的表达。CD155通过与受体TIGIT相互作用，抑制CD8+ T细胞功能与活性，从而促进OSCC的免疫逃逸。机制上，槟榔碱通过激活OSCC细胞表面的毒蕈碱型乙酰胆碱受体，经RhoA介导抑制YAP磷酸化，促进YAP核转位及相分离，进而驱动CD155转录。在体内外模型中，阻断CD155-TIGIT信号轴能显著增强OSCC免疫治疗的疗效。结论：本研究揭示了槟榔碱促进OSCC免疫逃逸的新机制，为槟榔相关OSCC的治疗提供了有潜力的免疫治疗靶点与策略。