Domain mapping of disease mutations reveals pathogenic SORL1 variants in Alzheimer's disease
作者信息Olav M Andersen, Matthijs W J de Waal, Giulia Monti, Niccolo Tesi, Anne Mette G Jensen, Christa de Geus, Rosalina van Spaendonk, Maartje Vogel, Shahzad Ahmad, Najaf Amin, Philippe Amouyel, Gary W Beecham, Céline Bellenguez, Claudine Berr, Joshua C Bis, Anne Boland, Paola Bossù, Femke Bouwman, Jose Bras, Camille Charbonnier, Jordi Clarimon, Carlos Cruchaga, Antonio Daniele, Jean-François Dartigues, Stéphanie Debette, Jean-François Deleuze, Nicola Denning, Anita L DeStefano, Oriol Dols-Icardo, Cornelia M van Duijn, Lindsay A Farrer, Maria Victoria Fernández, Wiesje M van der Flier, Nick C Fox, Daniela Galimberti, Emmanuelle Genin, Johan J P Gille, Benjamin Grenier-Boley, Detelina Grozeva, Yann Le Guen, Rita Guerreiro, Jonathan L Haines, Clive Holmes, Holger Hummerich, M Arfan Ikram, M Kamran Ikram, Amit Kawalia, Robert Kraaij, Jean-Charles Lambert, Marc Lathrop, Afina W Lemstra, Alberto Lleó, Richard M Myers, Marcel M A M Mannens, Rachel Marshall, Eden R Martin, Carlo Masullo, Richard Mayeux, Simon Mead, Patrizia Mecocci, Alun Meggy, Merel O Mol, B
背景：在SORL1基因中发现的蛋白质截短变异（PTVs）几乎只出现在阿尔茨海默病（AD）患者中，但罕见SORL1错义变异的影响尚不明确。方法：为识别高优先级错义变异（HPVs），我们对在18,959例AD患者和21,893例非痴呆对照中检测到的637个独特编码SORL1变异应用了“疾病突变结构域映射”方法。结果：在该样本中，PTVs和HPVs分别与早发性AD风险增加35倍和10倍、总体AD风险增加17倍和6倍相关。PTV和HPV携带者的发病年龄中位数（AAO）分别为62岁和64岁，APOE基因型对AAO变异性有贡献。与APOE基因型匹配的野生型SORL1携带者相比，PTV和HPV携带者的AAO中位数早约8-10年。特定HPVs具有高外显率，且比PTVs导致更早的AAO，提示可能存在显性负效应。结论：我们的结果支持开展关于是否应为HPV携带者提供临床咨询的讨论。补充信息：在线版本包含补充材料，可通过10.1186/s13024-025-00907-z获取。
